Utilize este identificador para referenciar este registo:
https://hdl.handle.net/1822/12493
Título: | Molecular genetics of paediatric versus adult brain tumours |
Autor(es): | Pereira, Marta Sofia Carvalho Ribeiro Viana |
Orientador(es): | Reis, R. M. Jones, C. |
Data: | 14-Mar-2011 |
Resumo(s): | Brain
tumours
are
the
leading
cause
of
cancer-‐related
death
in
paediatric
patients
and
are
responsible
for
the
greater
part
of
the
cancer-‐related
years
of
life
lost
across
all
age
groups.
The
more
malignant
histologies
are
the
major
contributors
to
the
high-‐rates
of
mortality
and
morbidity
of
brain
tumours.
In
the
present
thesis
we
focused
our
studies
on
high-‐grade
gliomas
and
medulloblastomas,
the
most
common
malignant
brain
tumours
of
adults
and
childhood
patients,
respectively.
Childhood
and
adult
patients
share
most
of
the
different
brain
tumours’
histological
types,
despite
a
large
variation
in
frequency
across
specific
age
groups.
Nevertheless,
there
is
increasing
evidence
that,
despite
being
histologically
similar,
childhood
and
adult
tumours
have
key
clinical
and
molecular
differences.
The
work
summarized
in
this
thesis
aims
to
disclose
molecular
mechanisms
particular
to
paediatric
and
adult
high-‐grade
gliomas
and
medulloblastomas,
attempting
to
better
understand
the
biology
of
age-‐specific,
histologically
identical,
tumours.
Brain
tumours
are
characterized
by
multiple
genetic
alterations
affecting
receptor
tyrosine
kinase
(RTK)
pathways.
As
the
EGFR
RTK
pathway
is
one
of
the
most
important
signalling
networks
in
high-‐grade
gliomas,
we
aimed
to
study
EGFR
molecular
aberrations
involved
in
protein
activation,
potentially
relevant
for
tumour’s
response
to
EGFR-‐targeted
therapy.
The
role
of
EGFR
in
adult
high-‐grade
gliomas
is
well-‐characterized,
and
in
the
present
thesis
we
studied
a
unique
series
of
Portuguese
patients,
aiming
to
understand
whether
the
EGFR
molecular
alterations
of
these
patients
were
in
line
with
other
populations
in
terms
of
potential
biomarkers
of
EGFR-‐targeted
therapy.
On
the
other
hand,
EGFR
is
thought
to
be
less
significant
in
childhood
tumours,
although
there
is
limited
published
data.
Accordingly,
we
aimed
to
study
the
frequency
and
role
of
EGFR
molecular
alterations
in
paediatric
high-‐grade
gliomas,
aiming
to
evaluate
the
presence
of
molecular
signatures
of
response
to
existing
drugs
in
these
patients.
We
confirmed
that
EGFR
represents
one
of
the
most
frequently
altered
molecules
in
high-‐grade
glioma,
particularly
in
adult
glioblastoma,
and
that
it
is
also
true
for
Portuguese
patients.
In
addition
some
paediatric
tumours,
particularly
anaplastic
oligodendrogliomas,
frequently
presented
EGFR
aberrations
and
therefore
are
also
potential
candidates
for
EGFR-‐targeted
therapy. Microsatellite
instability
(MSI)
frequency
in
brain
tumours
remains
a
controversial
research
topic,
and
there
is
a
lack
of
clarity
in
the
published
literature.
In
this
context,
we
aimed
to
study
MSI
in
high-‐grade
gliomas
and
medulloblastoma
from
adult
and
paediatric
patients
and
identify
MSI
target
genes
potentially
involved
in
MSI-‐related
tumorigenesis.
Our
findings
show
the
presence
of
MSI
in
a
fraction
of
medulloblastoma
and
high-‐grade
gliomas.
Age-‐specific
differences
in
MSI
frequency
were
not
present
in
medulloblastoma,
however
MSI
was
significantly
more
frequent
in
paediatric
high-‐grade
gliomas
than
in
adults
tumours.
Moreover
MSI-‐positivity
was
associated
with
a
stable
genomic
profile.
Overall,
of
the
18
MSI
target-‐genes
studied,
only
three
were
mutated,
all
in
paediatric
in
MSI
tumours,
MBD4
in
one
medulloblastoma,
and
MSH6
and
DNAPKcs
in
high-‐grade
glioma
As
we
failed
to
find
the
MMR
alteration
responsible
for
the
MSI
phenotype,
further
research
is
critical
to
clarify
this
topic.
Nevertheless,
our
studies
provided
evidence
for
a
potential
novel
molecular
pathway
in
a
proportion
of
medulloblastoma
and
paediatric
high-‐grade
gliomas,
associated
with
the
presence
of
MSI.
Overall,
the
work
summarized
in
this
thesis
contributed
to
the
knowledge
of
the
molecular
mechanisms
involved
in
the
development
of
childhood
and
adult
brain
tumours,
and
confirms
that,
despite
being
histologically
indistinguishable,
these
tumours
can
be
molecularly
distinctive. Os tumores cerebrais são a principal causa de morte por cancro em crianças, sendo também os principais responsáveis na diminuição de anos de vida em doentes oncológicos de todas as faixas etárias. Os tumores de maior malignidade sãos que mais contribuem para as altas taxas de mortalidade e morbilidade características dos tumores cerebrais. Nesta tese, centramos os nossos estudos em gliomas de alto grau e meduloblastomas, os tumores cerebrais malignos mais frequentes em doentes adultos e pediátricos, respectivamente. Apesar dos diversos tipos histológicos de tumores cerebrais serem comuns a doentes de diferentes idades, existe uma significativa diferença na frequência com que ocorrem em adultos e crianças. Além disso, há cada vez mais indícios de que, tumores histologicamente semelhantes, apresentam diferenças fundamentais a nível clínico e molecular, dependendo da idade dos doentes. Os tumores cerebrais são caracterizados por diversas alterações genéticas que afectam os receptores de tirosina cinase (RTK). Sendo a via de sinalização do RTK EGFR uma das mais importantes em gliomas de alto grau, estudámos alterações moleculares envolvidas na sua activação e potencialmente importantes na resposta tumoral à terapia dirigida. O papel desta molécula em gliomas de alto grau de doentes adultos tem sido amplamente descrito, pelo que avaliámos uma série de tumores de doentes Portugueses adultos. Neste trabalho pretendemos perceber se as alterações de EGFR nos tumores Portugueses se assemelham às descritas noutras populações, de forma a avaliar o seu potencial papel como biomarcador de terapia dirigida ao EGFR. Por outro lado, , apesar da escassez de dados publicados, pensa-‐se que a importância do EGFR em tumores pediátricos seja limitada. Para melhor esclarecer este assunto, estudámos a presença de alterações moleculares do EGFR em gliomas pediátricos de alto grau, com o objectivo de avaliar quais os potenciais biomarcadores na resposta a fármacos anti-‐EGFR. Confirmámos que o EGFR é uma das moléculas mais frequentemente alteradas em gliomas de alto grau, particularmente em tumores adultos, sendo isto também verdade para os doentes Portugueses. Igualmente os tumores pediátricos, em particular, os oligodendrogliomas anaplásicos, apresentam alterações nesta molécula e consequentemente, são também potenciais candidatos ao uso de fármacos anti-‐EGFR. A ocorrência de instabilidade de microssatélites (MSI) em tumores cerebrais é um tópico de investigação controverso, sendo a literatura existente insuficiente para a esclarecer este assunto. Neste contexto, estudámos a presença de MSI em gliomas de alto grau e meduloblastomas de doentes adultos e pediátricos, assim como os genes-‐alvo potencialmente envolvidos na tumorigénese relacionada com MSI. Os nossos resultados demonstram a presença de MSI numa fracção de meduloblastomas e gliomas de alto grau. Em meduloblastomas não se observaram variações na presença de MSI em doentes de diferentes idades, no entanto em gliomas de alto grau, a frequência de MSI é estatisticamente mais elevada nos tumores pediátricos . Além disso, em gliomas, a presença de MSI foi associada a um perfil genómico estável. Dos mais de 18 genes-‐alvo analisados, foram encontradas mutações apenas em três e somente em tumores pediátricos: MBD4 num meduloblastoma e MSH6 e DNAPKcs em gliomas de alto grau. . O estudo das moléculas de “mismatch repair” não clarificou qual o seu papel no fenótipo de MSI, observado nestes doentes. No entanto, os nossos estudos evidenciam a presença de uma potencial nova via molecular em alguns meduloblastomas e gliomas de alto grau associada à presença de MSI. Concluindo, o trabalho resumido nesta tese, contribuiu para o conhecimento das mecanismos molecular envolvidos no desenvolvimento de tumores cerebrais pediátricos e adultos, e confirma que apesar de histologicamente semelhantes, podem ser molecularmente distintos. |
Tipo: | Tese de doutoramento |
Descrição: | Tese de doutoramento em Ciências da Saúde (especialidade de Ciências da Saúde) |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/12493 |
Acesso: | Acesso aberto |
Aparece nas coleções: |
Ficheiros deste registo:
Ficheiro | Descrição | Tamanho | Formato | |
---|---|---|---|---|
Marta Sofia Carvalho Ribeiro Viana Pereira.pdf | 53,47 MB | Adobe PDF | Ver/Abrir |