Role of Wnt signaling in heart disease

Abstract

Heart failure has a major social-economic impact in our society. Despite major advances in the understanding of this pathology, the mechanisms of its development, as well as its pathophysiology, remain unclear. Therefore, it is our priority to clarify how extra- and intracellular factors are able to modulate heart function. Several pathways and/or factors had already been associated with different phases of heart failure development namely TGF-β, IGF, calcineurin, several GPCRs, MAPK, Akt and GSK-3. More recently, several studies started shedding some light on a putative role of Wnt signaling in heart failure development. Wnt signaling is a major regulator of cell-fate specification during development, proliferation, survival, migration and adhesion. Several diseases including cancer, diabetes, osteoporosis and psychiatric disorders are the result of deregulation of canonical Wnt signaling, due to either genetic alterations or changes in the levels of its effectors. The role of canonical Wnt signaling in heart development is well established and it has been shown to be biphasic, in the sense that its activation is initially required for the commitment of cells to a cardiac lineage and in its inhibition, cardiogenesis is triggered. In heart failure development, a possible role for Wnt signaling has only recently been reported, yet, its results are contradictory. Nonetheless, it was not addressed a possible role exerted by extracellular modulators and receptors of the Wnt pathway. Because of its role in the development of other diseases, and since its extracellular and membrane effectors are regarded as potential targets of pharmacological intervention in the treatment of such pathologies, it became imperative the understanding of Wnt signaling regulation in heart disease and how these interventions would affect heart function. Taking these facts into account, our first goal was to perform a detailed gene expression analysis of different Wnt ligands, receptors and co-receptors, during heart disease development in a type 1 diabetes mellitus rat model. Since in other contexts, Wnt signaling interacts with other pathways known to present a role in the development of diabetic heart disease, such as PPARs and FOXO proteins, we also checked their expression levels. With this approach we aimed starting to unveil a possible role for Wnt signaling in heart disease development as well as possible interactions with other pathways, known to be important of this pathology.

A insuficiência cardíaca apresenta um impacto socioeconómico grande na nossa sociedade. Apesar de grandes avanços na compreensão desta patologia, os mecanismos do seu desenvolvimento, assim como a sua fisiopatologia, permanecem obscuros. De tal forma, é nossa prioridade o esclarecimento de como factores extra- e intracelulares são capazes de modular a função cardíaca. Diversas vias e/ou factores já foram associados a diferentes fases do desenvolvimento de insuficiência cardíaca, nomeadamente TGF-β, IGF, calcineurina, várias GPCRs, MAPK, Akt e GSK-3. Mais recentemente, vários estudos sugerem/apontam um potencial papel da via dos Wnts, no desenvolvimento de insuficiência cardíaca. A via das Wnts é um importante regulador do desenvolvimento, proliferação, sobrevivência e adesão celulares. Várias doenças como cancro, diabetes, osteoporose e disfunções psiquiátricas, são o resultado da desregulação da via canónica das Wnts, devido a alterações genéticas ou alterações a nível celular dos seus factores. A sua função no desenvolvimento cardíaco é bem conhecida e revelou-se bifásica, já que, inicialmente, a sua activação é necessária para diferenciação numa linhagem cardíaca e posteriormente, a sua inibição activa a cardiogénese. Vários estudos sugerem um potencial envolvimento da via das Wnts na insuficiência cardíaca, no entanto, os seus resultados são contraditórios. Assim, não foi possível identificar o papel desempenhado por moduladores extracelulares e receptores desta via. Devido ao seu papel no evoluir de outras doenças, e porque os seus receptores são potenciais alvos de intervenções farmacológicas no tratamento de tais patologias, tornou-se indispensável o conhecimento da via das Wnts na doença cardíaca e como essas intervenções poderão afectar o coração. Assim, o nosso primeiro objectivo passou por realizar uma análise à expressão genética dos vários ligandos, receptores e co-receptores, durante o desenvolvimento da doença cardíaca num modelo de rato com diabetes tipo 1. Dado que em outros contextos a via das Wnts interagir com outras vias conhecidas por deterem um papel no desenvolvimento da cardiomiopatia diabética, tais como PPARs e FOXOs, também analisamos os seus níveis de expressão. Com esta abordagem, pretendemos revelar o potencial papel da via das Wnts na fisiopatologia da doença cardíaca, assim como, possíveis interacções com outras vias relevantes e associadas a esta patologia.