The impact of chronic stress on the cardiovascular system

Abstract

In popular culture stress is commonly associated with an increase in the risk of acute and chronic diseases. In recent years, epidemiological studies have corroborated that stress is implicated not only in the pathophysiology of psychiatric conditions such as depression and/or anxiety but also in the pathophysiology of cardiovascular diseases like atherosclerosis, hypertension and the metabolic syndrome. In spite of these observations little is known about the molecular and cellular mechanisms underlying stress-related cardiovascular diseases. Basic research studies had previously shown that adipose tissue plays an important role in insulin resistance and the metabolic syndrome. In this thesis, we explored further this association and showed that chronic unpredictable stress induced insulin resistance in young adult male rats, together with a down-regulation of the expression of PPAR-gamma (a known regulator of glucose metabolism in peripheral tissues) and an up-regulation of lipocalin-2 (an acute-phase reactant protein that is gaining increasing attention as an inflammatory marker in several diseases) in the visceral adipose tissue. These data suggests that chronic stress, through the action of glucocorticoids and the autonomic nervous system, has the capacity of influence the physiology of the adipose tissue and thus contribute to insulin resistance and metabolic syndrome. Interestingly, we also showed that the insulin resistance prevailed after a period of recover which was associated with a down-regulation of PPAR-gamma in adipose tissue, putting this transcription factor as a key mediator of stress-related insulin resistance. The second part of this thesis aimed to characterize the impact of stress on the central autonomic nervous system, a major player in the pathophysiology of several cardiovascular diseases including ischemic heart disease and heart failure. Our results showed that chronic unpredictable stress promoted an overactivation of the sympathetic system in rats and impaired the bradycardic response to the stimulation of right posterior insular cortex, the main cortical regulator of the autonomic nervous system. These findings were accompanied by an increase in the levels of glucocorticoids, which have been shown to induce structural alterations in the brain in previous studies. From a translational perspective, we also characterized the central autonomic nervous system response to autonomic challenges in patients with a previous episode of stress cardiomyopathy using functional magnetic resonance imaging. These patients presented an aberrant response to the Valsalva maneuver in different areas of the brain involved in the regulation of the autonomic system, such as the insular cortex and the amygdala, when compared with controls. All together, these results clearly prove that the brain and in particular the central autonomic nervous system are a target of stress what may contribute to the increased risk of cardiovascular diseases. In conclusion, the research results herein presented unveil the impact of the chronic stress in the cardiovascular system using a multi-level perspective going from brain to the periphery. While the complexity of the brain-periphery system may be an obstacle to the development of therapeutic targets in the near future, the increased understanding of stress-related cardiovascular diseases provided by our results might more immediately contribute to implement better preventative and diagnostic measures while contributing to new therapies in the longer run.

No conhecimento popular o stress do dia-a-dia é frequentemente associado a um maior risco de doenças agudas e crónicas. Nos últimos anos, estudos epidemiológicos têm corroborado que o stress está implicado não só na fisiopatologia das doenças psiquiátricas como a depressão e/ou ansiedade mas também na fisiopatologia das doenças cardiovasculares como aterosclerose, hipertensão e o síndrome metabólico. Apesar destas observações são ainda desconhecidos quais os mecanismos celulares e moleculares subjacentes às doenças cardiovasculares relacionadas com o stress. Estudos de investigação básica mostraram previamente que o tecido adiposo desempenha um papel fundamental na resistência à insulina e síndroma metabólico. Nesta tese, exploramos esta associação e demonstrámos que o nosso protocolo de stress crónico induziu resistência à insulina em ratos jovens adultos, juntamente com uma sub-expressão de PPARgamma (um regulador do metabolismo da glucose em tecidos periféricos) e uma sobreexpressão de lipocalina-2 (uma proteína de fase aguda utilizada como marcador inflamatório em várias patologias) no tecido adiposo visceral. Estes dados sugerem que o stress crónico, através da ação de glucocorticóides e do sistema nervoso autónomo, tem a capacidade de influenciar a fisiologia do tecido adiposo contribuindo para a resistência à insulina e a síndroma metabólico. Adicionalmente, demonstramos que o fenótipo de resistência à insulina persistia após um período de recuperação o que foi acompanhado por uma sub-expressão de PPAR-gamma, colocando este fator de transcrição como um mediador chave da resistência à insulina induzida pelo stress. A segunda parte desta tese tinha como objectivo caracterizar o impacto do stress no sistema nervoso central autónomo, um ator major na fisiopatologia de várias doenças cardiovasculares como doença cardíaca isquémica e insuficiência cardíaca. Os nossos resultados demonstraram que o stress crónico promoveu uma sobre-activação do sistema nervoso simpático em ratos, não se tendo verificado o efeito bradicardizante decorrente da estimulação da insula posterior direita, que é o principal regulador do sistema nervoso autónomo. De uma perspectiva mais clínica e utilizando a ressonância magnética funcional, caracterizamos a resposta do sistema nervoso central autónomo a estímulos autonómicos em doentes com um episódio prévio de cardiomiopatia de stress. Estes doentes apresentaram uma resposta aberrante à manobra de Valsalva em diferentes áreas cerebrais envolvidas na regulação do sistema nervoso autónomo, tais como a insula e a amígdala, quando comparados com controlos. Em conjunto, estes resultados mostram que o cérebro, e em particular o sistema nervoso central autónomo, é um alvo do stress o que pode contribuir para um maior risco de doenças cardiovasculares. Em conclusão, os resultados aqui apresentados demonstram o impacto do stress crónico no sistema cardiovascular usando uma perspectiva multidimensional, desde o cérebro até à periferia. Embora a complexidade do sistema cérebro-periferia possa ser um obstáculo ao desenvolvimento de alvos terapêuticos num futuro próximo, os nossos resultados podem, num prazo mais curto, contribuir com a informação adequada para a implementação de medidas diagnósticas e terapêuticas enquanto se desenvolvem novas terapias no longo-prazo.