A multimodal neuroimaging approach to the interplay between stress and aging

Abstract

The new trend in modern societies includes changes in the aging and stress exposure profiles. As individuals get older, either healthy or pathologically, several changes occur in body systems, namely in the brain structure and function. This is obviously a complex process characterised by high inter- and intra-individual variability; such variability in the aging process may arise from the interaction of multiple factors, including exposure to stressful experiences across the lifespan. In the present work, using a multimodal neuroimaging and neurocognitive approaches, we characterized the effect of stress on the active and “resting” human brain and its interplay with mood during healthy aging. We explored the impact of stress on decision-making processes, on the activation/deactivation patterns of Resting State Networks (RSNs) and its interplay with mood, on brain structure and function during the aging process. Data shows that chronic stress biases decision-making strategies in humans towards habits, causing an imbalanced activation of the networks that govern decision processes, shifting the activation from the associative to the sensorimotor circuits. These functional changes are paralleled by atrophy of the medial prefrontal cortex and the caudate, and by an increase in the volume of the putamina. Importantly, we demonstrate that after a stress-free period, both the structural and functional changes triggered by stress are reversible and decisions become again goal-directed. Stress triggers also an increased functional connectivity of the default mode (DMN), dorsal attention (DAN), ventral attention (VAN), sensorimotor (SMN), and primary visual (VN) networks, paralleled by impairments in the deactivation patterns of the RSNs and by a constriction of the DMN volume. After recovering from stress, the individuals display a decreased resting functional connectivity in the DMN, VAN and SMN; however, this functional plastic recovery was only partial, as there were still areas of increased connectivity in DAN, SMN and primary VN. Additionally, these subjects display increased deactivations in the DMN, SMN, and auditory network (AN), showing a normalization of the deactivation pattern in RSNs after recovery from stress. Finally, we dissect the critical influence of stress and mood in brain structure and function, with these variables interacting with each other and acting as mediators across the lifespan. This interplay is most evident at combined high stress and depressive mood levels, accelerating the typical age-induced decline or alternatively reducing or even reversing the normal aging impact. In this thesis we reveal the effects of stress on the active and “resting” human brain and its interplay with mood during the healthy aging process. We conclude that stress biases decisionmaking strategies accompanied by brain structural and functional reorganizations, impacting on selective activation/deactivation patterns of RSNs with concomitant volumetric atrophies. Along with mood, stress has also a critical influence, in brain structure and function during the lifespan. The present study contributes to clarify combined stress and mood effects during the aging decline, paving the way for interventional therapies that empower stress coping mechanisms in different phases of life.

Alterações nos perfis de envelhecimento e de exposição ao stress constituem, nas sociedades modernas, novas tendências. Com o envelhecimento, tanto saudável como patológico, ocorrem diversas alterações no organismo, nomeadamente na estrutura e função cerebral. Este é, evidentemente, um processo complexo caracterizado por uma grande variabilidade inter- e intraindividual, a qual pode resultar da interacção de múltiplos factores, entre eles a exposição a situações de stress ao longo da vida. No presente estudo, recorrendo a uma análise multimodal de neuroimagem e abordagens neurocognitivas, caracterizamos o efeito do stress e da sua interação com o humor, no cérebro ativo e em “repouso”, durante o processo de envelhecimento saudável. Exploramos ainda o impacto do stress em processos de tomada de decisão, nos padrões de ativação/desativação das Resting State Networks (RSNs), e a sua interação com o humor na estrutura e função cerebral durante o processo de envelhecimento. Os dados mostram que o stress crónico introduz um viés nas estratégias de tomada de decisão nos humanos, no sentido de comportamentos regulados por hábitos, provocando uma desregulação dos padrões de ativação nas redes que guiam os processos de decisão, bem como na alteração da ativação do circuito associativo para o sensoriomotor. Estas alterações funcionais são acompanhadas por uma atrofia do córtex pré-frontal medial e do caudado, e por um aumento no volume do putamina. Após um período sem exposição ao stress, demonstramos que tanto as alterações estruturais como funcionais desencadeadas por esta exposição são reversíveis, e as decisões tornam-se novamente orientadas por objectivos. O stress despoleta também um aumento na conectividade funcional da default mode (DMN), dorsal attention (DAN), ventral attention (VAN), sensorimotor (SMN), e primary visual (VN) networks, acompanhada por alterações nos padrões de desativação das RSNs e por uma redução no volume da DMN. Após a recuperação do impacto do stress, os indivíduos revelam uma diminuição na conectividade funcional da DMN, VAN e SMN; no entanto, esta recuperação funcional plástica é apenas parcial, uma vez que ainda existiam áreas com aumento na conectividade da DAN, SMN e primary VN. Adicionalmente, estes indivíduos apresentam um aumento na desativação da DMN, SMN e auditory network (AN), revelando a normalização do padrão de desativação nas RSNs depois de recuperados do efeito do stress. Finalmente, dissecamos a influência crítica do stress e do humor na estrutura e função do cérebro, sendo que estas variáveis interagem entre si e atuam como mediadores no decurso da vida. Esta interação é especialmente evidente quando conjugados níveis elevados de stress e estados depressivos, acelerando o declínio típico provocado pelo envelhecimento, ou alternativamente reduzindo ou mesmo revertendo o impacto do processo de envelhecimento. Nesta tese, demonstramos os efeitos do stress no cérebro humano ativo e em “repouso” e da sua interação com o humor, durante o processo de envelhecimento saudável. Concluímos que os vieses introduzidos pelo stress, nos processos de tomada de decisão, acompanhados por reorganizações estruturais e funcionais no cérebro, têm um impacto nos padrões de ativação/desativação concomitantes com atrofias volumétricas. Em conjunto com o humor, o stress tem uma influência crítica na estrutura e função do cérebro durante a vida. O presente estudo contribui para clarificar os efeitos conjuntos do stress e do humor durante o declínio provocado pelo envelhecimento, permitindo que mecanismos de superação do stress se possam estabelecer como terapias interventivas em diferentes fases da vida.