From Parkinson’s disease to dopamine dysregulation syndrome and impulse control disorders: the balance of dopamine in brain function and behavior

Abstract

Dopamine (DA) is a neurotransmitter that holds a central role in brain function and is implicated in wide variety of behavioral processes, including motor function, reward, mood and multiple cognitive functions. According to recent theories, the role of DA in brain and behavioral homeostasis follows a complex equilibrium in the form of an inverted “U-shaped” curve, in which extreme hypodopaminergic or hyperdopaminergic states can have significant negative repercussions in multiple behavioral dimensions. In the present work we intended to explore how the principles of the inverted “U-shaped” curve of DA function help explaining behavioral deficits in the context of Parkinson’s disease (PD), and if these principles can be demonstrated in animal models of the disease. On the one hand, this disease is characterized by a severe dopaminergic degeneration that causes significant reductions in DA signalling in both mesostriatal and mesocorticolimbic pathways and leads to the development of both motor and non-motor behavioral deficits. On the other hand, introduction of dopamine replacement therapies (DRT), such as levodopa (LD), can sometimes lead to the development of addictive and impulsive behaviors, known has dopamine dysregulation syndrome (DDS) and impulse control disorder (ICD). As suggested by recent evidence, both these disorders are linked to excessive DA stimulation in the mesocorticolimbic pathway by DRT. Herein, we used rat models of PD to explore (1) the repercussions of unilateral 6-hydroxydopamine (6-OHDA)- induced lesions in the medial forebrain bundle (MFB) in both motor, affective and cognitive behavioral domains, and (2) the contribution of both acute and chronic LD treatments for the development of reward-seeking and impulsive behaviors in a model of PD with bilateral 6- OHDA lesions in the substantia nigra pars compacta (SNc) and ventral tegmental area (VTA). Our results showed that unilateral DA-lesions in the MFB caused the development of impairments in motor coordination and spontaneous locomotion, together with anhedonic behavior, but no changes in anxiety or cognition. Importantly, we further observed that both anhedonic behavior and spontaneous locomotion could be ameliorated with administration of LD or the DA and noradrenaline-reuptake inhibitor, bupropion, in animals with severe DA lesions. Additionally, our work also showed that following bilateral 6-OHDA lesions in the SNc/VTA, acute administration of therapeutical doses of LD caused the development of reward-seeking behavior in the conditioned place preference (CPP) and tended to increase impulsive responding as seen by the increase in the number of premature responses in reaction to longer response delays during the variable delay-to-signal task (VDS). In the case of chronic LD treatment, it significantly increased premature responding in lesioned animals during larger response delays of the VDS and maintained a tendency to promote rewardseeking behavior in the CPP. These observations suggest that much like in DDS/ICD, LD treatments may have caused a hyperdopaminergic state that disrupted reward and impulse control functions. Together our results support the idea that the changes in DA balance in the context of PD, and their behavioral consequences, are in line with the general principles of the inverted “U-shaped” curve of DA function. Moreover, our studies validate the applicability of animal models of PD to address not only the behavioral consequences of DA lesions in motor and affective domains, but also to assess the link between the use of DRT in PD and the development of features of addictive and impulsive behaviors.

A dopamina (DA) é um neurotransmissor que desempenha um papel fundamental no funcionamento do sistema nervoso central. Está envolvida na modulação de diversos processos comportamentais incluindo execução motora, motivação, humor ou cognição. De acordo com a literatura as funções da DA no cérebro obedecem a um equilíbrio complexo e dinâmico representado sob a forma de uma “parábola invertida”. Da acordo com estas teorias, níveis equilibrados deste neurotransmissor possibilitam uma homeostasia funcional e comportamental, enquanto níveis extremos, tanto reduzidos como elevados, podem levar ao aparecimento de défices em diferentes domínios comportamentais. Neste trabalho procurámos averiguar de que forma os princípios da teoria acima referida ajudam a explicar os diversos défices comportamentais que caracterizam a doença de Parkinson (PD), e se estes princípios podem ser demonstrados em modelos animais da doença. Por um lado, esta doença é caracterizada por uma degeneração progressiva do sistema dopaminérgico. Esta degeneração leva a uma acentuada diminuição da transmissão dopaminérgica ao longo das vias mesoestriatal e mesocorticolímbica, à redução drástica do níveis de DA nas áreas de projecção destas vias, e ao consequente desenvolvimento de alterações comportamentais motoras e não-motoras. Por outro lado a introdução de terapias de substituição dopaminérgica (DRT), nomeadamente de levodopa (LD), pode por vezes levar ao desenvolvimento de alterações comportamentais caracterizadas pelo aparecimento de comportamentos aditivos e de impulsividade. Estas disfunções, conhecidas como síndrome de desregulação dopaminérgica (DDS) e desordem de controlo de impulsividade (ICD), têm sido associadas a uma excessiva estimulação dopaminérgica na via mesocorticolímbica por parte das DRT. Com este trabalho pretendemos, numa primeira fase, caracterizar as consequências motoras, emocionais e cognitivas de um modelo de PD em rato com lesões dopaminérgicas unilaterais causadas por injecção de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) no medial forebrain bundle (MFB). Numa segunda fase, procurámos estudar num modelo de PD em rato com lesões bilaterais induzidas simultaneamente com 6-OHDA na substantia nigra pars compacta (SNc) e na área ventral tegmental (VTA), a relação entre a administração aguda e crónica de LD e o aparecimento de comportamentos aditivos e de impulsividade. Os resultados do nosso trabalho revelaram que lesões unilaterais induzidas no MFB levaram ao aparecimento de défices comportamentais significativos na coordenação motora e locomoção espontânea de animais lesionados, e à manifestação de sintomas de anedonia. Para além disso foi possível observar que a administração de LD ou de bupropion, um bloqueador da reabsorção présináptica de DA e noradrenalina, promoveu uma recuperação dos défices comportamentais na locomoção espontânea e anedonia de animais com lesões dopaminérgicas extensas. Subsequentemente, o nosso trabalho mostrou que a administração aguda de doses terapêuticas de LD em animais com lesões bilaterais na SNc/VTA levou ao aparecimento de comportamentos de procura de recompensa, avaliados com recurso ao teste conditioned place preference (CPP), e a uma tendência para um aumento de impulsividade, traduzido num maior número de respostas prematuras durante períodos mais longos de espera para resposta no teste variable delay-to-signal (VDS). No caso de tratamentos crónicos com LD os nosso resultados demonstraram que estes aumentaram significativamente o número de respostas prematuras no teste VDS durante os períodos mais longos de espera para resposta, a demonstraram uma tendência para causar o aparecimento de comportamentos de procura de recompensa no teste CPP. De uma forma global os nossos resultados demonstram que as alterações no equilíbrio dos níveis de dopamina no cérebro no contexto da doença de Parkinson, bem como as suas manifestações comportamentais obedecem aos princípios gerais da teoria da “parábola invertida”. Para além disso os nossos resultados confirmam a aplicabilidade de modelos animais da doença de Parkinson não só para mimetizar alguns dos seus efeitos comportamentais motores e emocionais, mas também para estabelecer associações entre o uso de DRT no tratamento da doença e o ocasional aparecimento de comportamentos aditivos e impulsividade.