Please use this identifier to cite or link to this item: https://hdl.handle.net/1822/45259

TitleMonocarboxylate Transporters in gliomas: regulation and therapeutic implications
Other titlesTransportadores de Monocarboxilatos em gliomas: regulação e implicações terapêuticas
Author(s)Gonçalves, Vera Mónica Miranda
Advisor(s)Baltazar, Fátima
Reis, R. M.
KeywordsTumour metabolism
glioblastomas
Warburg effect
monocarboxylate transporters
lactate
hypoxia
angiogenesis
Metabolismo tumoral
glioblastoma
efeito de Warburg
transportadores de monocarboxilatos
lactato
hipoxia
angiogénese
Issue date16-Dec-2016
Abstract(s)Glioblastoma (GBMs) is the brain tumour with the highest prevalence and lethality. Besides the progress in therapy, the overall survival is still 15 months and patients have a worse prognosis. Thus, it is important to identify new molecular therapeutic targets that could improve the quality of life and survival of these patients. Metabolic reprogramming is a common characteristic of malignant tumours, being nowadays considered a hallmark of cancer. Tumour cells exhibit a preference for glycolytic metabolism for energy production, even in the presence of oxygen, a phenomenon denominated “Warburg effect”. The higher glycolytic rates in tumour cells increase the levels of lactate produced, which is transported to the tumour microenvironment through monocarboxylate transporters (MCTs), contributing, in this way to increased cell proliferation, invasion and survival. GBMs presented higher glycolytic rates compared to normal brain, as well as increased lactate production. Several studies reported the expression of MCTs on different solid tumours. However, little is known about the expression and regulation of MCTs in GBMs, as well as their role in tumour growth, survival and aggressiveness. According to that, the aims of this work are to characterize the expression of MCTs, as well as their biological role in GBMs, including their involvement in therapy response. Additionally, we intended to explore the possible mechanisms of MCT regulation in GBMs. In this work we observed that MCT1, MCT4 and CD147 are upregulated in GBM tissues compared with normal adjacent brain. Targeting of MCT1 activity and expression leads to a decrease in cell proliferation, cell invasion and in vivo tumour growth, promoting cell death. Additionally, mouse xenograft studies demonstrated the prognostic value of MCT1, where MCT1 knockdown increased the survival significantly. Hypoxia, is a common feature of malignancy, particularly in GBMs, being a factor for therapy resistance. We observed that hypoxia increased the MCT1 plasma membrane expression in human samples, as well as in in vitro and in vivo models, being involved in increased cell proliferation and aggressiveness. Additionally, MCT1 expression seems to be regulated through EGFR/PI3K/AKT pathway, as well as at both transcriptional and post-transcriptional level under hypoxia conditions. Additionally, increased MCT1 expression in GBMs was also observed with bevacizumab treatment. MCTs has been described as important mediators in tumour metabolic symbiosis. In GBMs, we observed that MCT1 is an important player in tumour-endothelial cells crosstalk. Beyond its role in lactate efflux from glioma cells, its expression increased in endothelial cells to perform lactate uptake, promoting metabolic adaptations that contribute to increased angiogenesis. In conclusion, MCT1 appears to be an important player in the hyper glycolytic acidic resistant phenotype of GBMs, associated with increased tumour growth and aggressiveness. Furthermore, the dual function of MCT1 in the metabolic symbiosis between glioma and endothelial cells, showed its role in angiogenesis promotion. Altogether, these data support the exploitation of MCT1 as a therapeutic target in GBMs in order to improve the prognosis and quality of life of these patients.
O glioblastoma (GBM) é um tipo de tumor cerebral com uma elevada prevalência e mortalidade. Apesar dos progressos a nível terapêutico, a sobrevivência global destes doentes é em média de 15 meses apresentando um mau prognóstico. Deste modo, é importante o estudo de novos alvos moleculares que possam aumentar o tempo de vida destes doentes. Uma característica comum dos tumores, que hoje em dia é considerada como um elemento chave para a progressão tumoral, é a reprogramação metabólica. As células tumorais têm uma preferência pelo metabolismo glicolítico para a produção de energia, mesmo na presença de oxigénio, um fenómeno denominado pelo efeito de Warburg. Devido às elevadas taxas glicolíticas verifica-se um aumento na produção de lactato, sendo este transportado para o microambiente tumoral através de transportadores específicos e denominados de transportadores de monocarboxilatos (MCTs). O aumento de lactato no microambiente tumoral contribui assim para um aumento da proliferação, bem como da invasão e sobrevivência tumoral. O aumento da expressão destes transportadores tem vindo a ser descrita em vários tumores sólidos. Contudo, pouco se sabe no que diz respeito à expressão dos MCTs em GBMs, assim como o seu papel a nível do crescimento tumoral, sobrevivência e agressividade. Deste modo, neste trabalho pretendemos caracterizar a expressão destes transportadores em GBMs, assim como explorar a sua função a nível biológico, incluindo o envolvimento destes transportadores na resposta à terapia dos doentes com GBMs. Para além disso, pretendemos explorar quais os possíveis mecanismos para a regulação da expressão destes transportadores em GBMs. Numa primeira abordagem verificamos que as isoformas MCT1, MCT4 e a sua proteína auxiliar CD147 estão aumentadas nos tecidos de GBMs quando comparado com o tecido normal adjacente. A inibição da expressão bem como da atividade do MCT1 levou a uma diminuição da proliferação celular, invasão e crescimento tumoral, promovendo a morte celular. Os estudos em xenógrafos de ratinhos demonstraram o potencial valor de prognóstico da expressão do MCT1, uma vez que observamos um aumento da sobrevivência aquando silenciamento da expressão do MCT1. Uma característica comum dos tumores sólidos é a presença de hipóxia, nomeadamente dos GBMs, onde estudos têm demonstrado ser um fator de resistência à terapia. Os nossos estudos revelaram que a hipóxia aumenta a expressão do MCT1 na membrana plasmática em amostras humanas, bem como em modelos de cultura celular e modelos animais, estando envolvido no aumento da proliferação e agressividade tumoral. Verificou-se que a expressão do MCT1 pode ser regulada através da ativação da via de sinalização EGFR/PI3/AKT, bem como por mecanismos transcricionais e póstranscricionais, em condições de hipóxia. Um aumento da expressão do MCT1 foi também observado após tratamento com Avastin (bevacizumab). Estes transportadores desempenham um papel importante na simbiose metabólica tumoral. Nos GBMs, observamos que o MCT1 é um importante elemento na simbiose que se estabelece entre células tumorais e células endoteliais. Para além da sua função de efluxo do lactato em células de glioma, ele medeia o importe de lactato nas células endoteliais do cérebro, onde se verificou uma expressão aumentada deste transportador. Esta simbiose promove adaptações metabólicas das células endoteliais que contribuem para um aumento da angiogénese em GBMs. Como conclusão, este estudo demonstra que o MCT1 tem um papel importante no desenvolvimento de um fenótipo híper-glicolítico e acído-resistente, estando associado com a elevada progressão tumoral e agressividade destes tumores. Além disso, a função dupla do MCT1 na simbiose metabólica entre as células de glioma e as células endoteliais, mostra a sua importante função na promoção da angiogénese. Assim, os resultados obtidos deste trabalho apoiam a exploração do MCT1 como alvo terapêutico em GBMs numa perspetiva de melhorar o prognóstico e qualidade de vida destes doentes.
TypeDoctoral thesis
DescriptionTese de Doutoramento em Ciências da Saúde
URIhttps://hdl.handle.net/1822/45259
AccessEmbargoed access (3 Years)
Appears in Collections:BUM - Teses de Doutoramento
ICVS - Teses de Doutoramento / PhD Theses

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