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TítuloBax activation by PKC modulation: an attractive target to eliminate cancer cells
Outro(s) título(s)Ativação da Bax pela modulação do PKCε: um alvo atrativo para eliminar células cancerígenas
Autor(es)Mendes, Filipa Diana da Silva
Orientador(es)Chaves, Susana Alexandra Rodrigues
Alves, Sara Cristina Sequeira
Data13-Mar-2017
Resumo(s)Apoptosis is suicide program used by cells in order to ensure tissue homeostasis maintain the tissues healthy. It involves a series of regulated events that can be activated by two main pathways: the intrinsic (or mitochondrial) and extrinsic (or death receptor) pathways. The intrinsic pathway is initiated when pro-apoptotic members of the Bcl-2 family (Bax or Bak) become activated and act on the mitochondria, inducing mitochondrial outer membrane permeabilization that ultimately results in release of apoptogenic factors and cellular self-destruction. The Bcl-2 family thus plays a central role in apoptosis, and is divided into anti-apoptotic proteins and pro-apoptotic proteins. In many diseases, like in cancer, changes in the expression and function of members of the Bcl- 2 family contribute to avoid apoptosis. In fact, it is estimated that overexpression of anti-apoptotic proteins and inhibition of pro-apoptotic proteins occurs in many of the human cancers. Therefore, regulation of the Bcl-2 family is a delicate process, involving multiple partners. One of these is protein kinase C. The protein kinase C family consists of multiple isoforms of serine/threonine-specific protein kinases that have a role in cellular processes such as: growth, differentiation, proliferation, cell death, embryogenesis, angiogenesis, multi-drug resistance and immunological responses. Generally, the protein kinase C epsilon (PKCƐ) isoform is considered an oncogene, functioning as an anti-apoptotic protein and promoting proliferation. In prostate and breast cancer cells, PKCƐ is capable of regulating Bax avoiding its activation, dimerization and translocation to mitochondria and finally preventing apoptosis. In this work, because yeast do not have known homologues of PKCƐ or Bax, this model system was used to study whether/how these two proteins interact. For that purpose, we investigated the effect of PKCƐ kinase domain on the cell growth, viability, sub-cellular localization of Bax and on the cytochrome c release of yeast cells expressing inactive and active forms of Bax, with and without exposure to the apoptotic stimuli acetic acid.
A apoptose é um suicídio programado usado pelas células, para garantir que a homeostase celular mantém a saúde dos tecidos. Envolve uma série de eventos regulados que podem ser ativados por duas vias principais: a vias intrínseca (ou mitocondrial) e extrínseca (ou recetores de morte). A via intrínseca inicia-se quando os membros pro-apoptóticos da família da Bcl-2 (Bax ou Bak) são ativados e atuam sobre as mitocôndrias, induzindo a permeabilização da membrana externa da mitocôndria que em última instância, resulta na libertação de fatores apoptogénicos e na autodestruição das células. Por esse motivo, a família da Bcl-2 desempenha um papel importante na apoptose e é dividida em proteínas anti-apoptóticas e proteínas pró-apoptóticas. Em muitas doenças, como por exemplo no cancro, alterações na expressão e função dos membros da família da Bcl-2 contribuem para evitar a apoptose. Na verdade, estima-se que a sobreexpressão de proteínas anti-apoptóticas e a inibição de proteínas pro-apoptóticas ocorra em muitos dos cancros. Por esse motivo, a regulação da família da Bcl-2 é um processo delicado, que envolve múltiplos parceiros. Uma delas é a proteína cinase C. A família das proteínas cinases C é constituída por múltiplas isoformas de serina/treonina específicas das proteínas cinases e têm um papel em diversos processos celulares, tais como: crescimento, diferenciação, proliferação, morte celular, embriogénese, angiogénese, respostas imunológicas e resistência a fármacos. A proteína cinase C epsilon (PKCƐ) é considerada um oncogene, funcionando como uma proteína anti-apoptótica e promovendo a proliferação. Em células de cancro de próstata e mama, PKCƐ é capaz de regular a proteína pro-apoptótica Bax impedindo a sua ativação, dimerização e translocação para a mitocôndria e, finalmente, impedindo a apoptose. Neste trabalho, e porque a levedura não tem homólogos conhecidos da PKCƐ ou Bax, este modelo foi utilizado para estudar se e como é que estas duas proteínas interagem. Para esse propósito, investigamos o efeito do domínio cinase da PKCƐ no crescimento celular, viabilidade, localização sub-celular da Bax e libertação de citocromo c em células de levedura que expressam formas inativas e ativas de Bax, com e sem exposição ao estímulo apoptótico do ácido acético.
TipoDissertação de mestrado
DescriçãoDissertação de mestrado em Genética Molecular
URIhttps://hdl.handle.net/1822/45647
AcessoAcesso restrito UMinho
Aparece nas coleções:BUM - Dissertações de Mestrado
DBio - Dissertações de Mestrado/Master Theses

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Filipa Diana da Silva Mendes.pdf
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