Does hyperglycemia impact the crosstalk between AML cells and BM stroma?: the role of CXCL12-CXCR4 chemoattraction axis

Abstract

The crosstalk between acute myeloid leukemia (AML) cells and their neighboring stromal cells is often key for cancer cells survival, resistance to treatment and disease relapse. Importantly, altered metabolic conditions of the bone marrow (BM) niche can influence stem cell behavior. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) induces persistent changes in the BM microenvironment, disturbing stem cell niches and consequently hematopoiesis and BM cells function. T2DM and AML share the average age of onset, both disorders more prevalent in the elderly. Moreover, T2DM is often associated with poorer AML outcomes. Yet the association between these two disorders has not been clarified or dissected. The CXCL12/CXCR4 chemoattraction axis is a possible mechanism by which diabetes affects AML progression. The CXCL12/CXCR4 axis altered function is known to impair hematopoietic stem cells mobilization in a diabetic context, and to enhance survival and chemoresistance of AML cells. Thus, the aim of this project was to dissect the role of the CXCL12/CXCR4 axis on the AML poorer outcomes associated with diabetes‐induced damage. Specifically, we addressed the activity of the CXCL12/CXCR4 chemoattraction axis on the crosstalk between BM stromal cells and AML cells in a diabetes context. Using primary human samples, a deregulation of the CXCL12/CXCR4 patterns within the BM diabetic microenvironment was observed. Therefore, we next evaluated the effect of such alteration on the crosstalk between the AML and stromal cells. Submitting two AML cell lines (HL‐60 and KG‐1) to either BMSCs‐conditioned media or a BMSCs‐AML direct contact co‐culture system, upon normal and diabetic conditions, a strong association between CXCR4 activation and AML cells tumorigenicity was demonstrated in a diabetic context. In fact, BM stromal cells from diabetic patients were shown to activate CXCR4 receptor in HL‐60 cells, which led to activation of the Akt/MEK survival pathways, and increase of the cancer cells’ tumorigenicity. Briefly, our results support the hypothesis that the CXCL12/CXCR4 axis may play a critical role on the prognostic of AML patients that also suffer from metabolic disorders, as diabetes. This project unveils the very “tip of the iceberg” on the diabetes facilitating‐role on AML progression and tumorigenicity, within BM microenvironment.

A comunicação entre as células de leucemia mielóide aguda (LMA) e as células estromais vizinhas é, muitas vezes, crucial para a sobrevivência das células cancerígenas, resistência ao tratamento e recaída. Mais importante, condições metabólicas alteradas do nicho da medula óssea (MO) podem influenciar o comportamento das células estaminais. Diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) induz alterações persistentes no microambiente da MO, perturbando os nichos das células estaminais e, consequentemente, a hematopoiese e as funções das células da MO. T2DM e LMA partilham a idade média de diagnóstico, sendo ambas doenças prevalentes na população idosa. Além disso, T2DM é frequentemente associada com maus prognósticos da LMA. No entanto, a associação entre as duas doenças não foi ainda estudada. O eixo de quimioatração CXCL12/CXCR4 é um mecanismo possível pelo qual diabetes afeta a progressão da LMA. A função alterada do eixo CXCL12/CXCR4 prejudica a mobilização das células estaminais hematopoiéticas num contexto de diabetes, e aumenta a sobrevivência e quimioresistência das células de LMA. Assim sendo, o objetivo deste projeto era avaliar os possíveis efeitos que o dano induzido pela diabetes na MO teria na progressão da LMA, tendo em conta o eixo de quimioatração CXCL12/CXCR4. Usando amostras humanas primárias, foi observada uma desregulação dos padrões de CXCL12/CXCR4 no microambiente diabético da MO. Portanto, de seguida avaliamos o efeito de tal alteração na comunicação entre células de LMA e células estromais. Submetendo duas linhas de AML (HL‐60 e KG‐1) a meio condicionado de células estromais derivadas da MO, ou a um sistema de co‐cultura direta, em condições normal e diabética, uma forte associação entre a ativação do CXCR4 e a tumorigenicidade das células de LMA foi demonstrada no contexto diabético. Na verdade, as células estromais da MO de pacientes diabéticos são capazes de ativar o receptor CXCR4 nas células HL‐60, levando à ativação das cascatas de sobrevivência Akt/MEK, e consequente aumento da tumorigenicidade das células de AML. Em resumo, os resultados deste projeto sugerem a hipótese de que o eixo de quimioatração CXCL12/CXCR4 tem um papel importante no prognóstico de pacientes de LMA que também sofrem de doenças metabólicas, como a diabetes. Este projeto desvenda a “ponta do iceberg” do papel facilitador da diabetes na progressão e tumorigenicidade da LMA, no microambiente da MO.