Algae-origin Fucoidan on development of therapeutic approaches for Diabetes Mellitus

Abstract

Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disorder that affects 450 million people worldwide, being the sixth most common cause of death. Therefore, it is crucial to develop new therapeutic strategies and relevant models for diabetes in order to accelerate the discovery of new treatments. In this perspective, marine origin polymers represent a relatively untapped source that can be used in the creation of platforms/models to attend these needs. Algae, for instance, synthesize sulfated polysaccharides with several bioactivity properties, which added to their structural role, open new avenues in biomaterials research. The main focus of this thesis consists in the demonstration of the potential of fucoidan on the development of therapeutic approaches for diabetes mellitus treatment. Fucoidan (Fu) is an underexploited sulfated polysaccharide extracted from brown algae, which has interesting chemical and biological properties. The major obstacle for using fucoidan on polymeric devices for biomedical applications is the higher solubility in water. In order to control the solubility of fucoidan in water and increase its processability, a chemical modification was studied, a methacrylation reaction, enabling its further gelation by photocrosslinking. Quasi-spherical hydrogel particles were thus prepared, supporting the culture of human pancreatic cells (1.1B4HP), as well as the sustained delivery of insulin. Moreover, alternative methodologies based in blends of fucoidan with other natural/synthetic polymers were also explored. In particular, attention was given to agarose, with attractive gelling properties mediated by temperature. The properties of the resulting hydrogel were assessed, envisaging its use on the encapsulation of pancreatic cells (1.1B4HP cells) as a system to protect those cells from the host immune system. As pancreatic cells and islets are highly vascularized, a platform device was developed based on fibrous meshes of PCL/fucoidan using airbrush technique, with capacity to promote angiogenesis. Additionally, the anti-oxidant effect of fucoidan on beta cells was also assessed, enabling to protect those cells from oxidative stress. This fucoidan was combined with alginate, developing hydrogels capable to support the encapsulation of pancreatic cells and islets with insulin secretion responsive to glucose concentration in medium. Altogether the results obtained under the scope of this thesis gave interesting insights on the use of the new fucoidan-based structures as functional biomaterials with a potential pivotal role for diabetes treatment.

A diabetes mellitus (DM) é um distúrbio metabólico que afeta cerca de 450 milhões de pessoas em todo o mundo, sendo a sexta causa de morte. Por conseguinte, é crucial desenvolver novas estratégias/modelos terapêuticos para a diabetes levando à descoberta de novos tratamentos. Nesta perspetiva, os polímeros de origem marinha representam uma fonte relativamente inexplorada que pode ser usada na criação de plataformas/modelos para atender a essas necessidades. As algas, são um exemplo, porque sintetizam uma grande variedade de polímeros e compostos mais pequenos com várias propriedades bioativas. O foco principal desta tese consiste na demonstração do potencial do fucoidan no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas desenvolvidas para o tratamento da diabetes mellitus. Fucoidan (Fu) é um polissacarídeo sulfatado extraído de algas castanhas, com propriedades químicas e biológicas interessantes sendo pouco explorado. O principal obstáculo para o uso de fucoidan em dispositivos poliméricos para aplicações biomédicas é ser bastante solúvel em água. Para controlar a solubilidade do Fu na água e aumentar sua processabilidade, foi estudada uma modificação química, uma reação de metacrilação, permitindo a sua gelificação através da foto reticulação. Desta forma, foram preparadas partículas quase-esféricas, permitindo o contacto direto com células pancreáticas humanas (1.1B4HPcélulas) bem como o encapsulamento/libertação de insulina foram abordados. Além disso, metodologias alternativas baseadas em misturas do Fu com outros polímeros naturais/sintéticos também foram exploradas. A agarose teve uma atenção particular, com propriedades gelificantes atrativas dependentes da temperatura. As propriedades do hidrogel resultante foram avaliadas, antevendo a sua utilização no encapsulamento de 1.1B4HP células, para proteger essas células do sistema imunitário do hospedeiro. Como as células pancreáticas e as ilhotas Langerhans são altamente vascularizadas, foi desenvolvido um bicomposito de nanofibras PCL/Fu usando uma técnica de aerografia, esse dispositivo/plataforma tinha a capacidade de promover a angiogênese. O efeito antioxidante do fucoidan nas células beta também foi avaliado, permitindo proteger as células do stress oxidativo. Hidrogéis de fucoidan e alginato foram desenvolvidos, sendo capazes de suportar o encapsulamento das ilhotas Langerhans e promover a secreção à insulina em resposta à concentração de glucose presente no meio. Em conclusão, os resultados obtidos no âmbito desta tese foram interessantes e promissores, demonstraram a capacidade do fucoidan a ser usado como base em estruturas e mecanismos que poderão ser fundamentais para o tratamento da diabetes.