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https://hdl.handle.net/1822/75984
Título: | Function and regulation of Candida albicans and C. glabrata carboxylic acid transporters and their Role in biofilm formation, antifungal drug resistance and phagocytosis |
Outro(s) título(s): | Função e regulação de transportadores de ácidos carboxílicos em Candida albicans e C. glabrata e o seu papel na formação de biofilmes, resistência a antifúngicos e fagocitose |
Autor(es): | Alves, Rosana Maria Abreu |
Orientador(es): | Paiva, Sandra Casal, Margarida Henriques, Mariana |
Palavras-chave: | alternative carbon sources biofilms C. albicans carboxylate transporters C. glabrata biofilmes C. glabrata fontes alternativas de carbono transportadores de carboxilatos |
Data: | 12-Mai-2020 |
Resumo(s): | Candida species are the most frequent opportunistic fungal pathogens in humans and a common source
of life-threatening infections in intensive care patients. The urgent need to find adequate therapeutic
approaches to treat these infections has boosted the efforts to elucidate the genetic circuits governing
immune evasion and host adaptation, but also antifungal resistance in Candida species.
This thesis displays a set of studies addressing the physiological impact of two non-fermentable carbon
sources commonly found in the human host, namely lactate and acetate, in both C. albicans and C.
glabrata. Under certain circumstances, these carboxylic acids represent the main carbon and energy
sources that sustain the survival of these pathogens. The efficient uptake of these substrates by regulated
plasma membrane transporters play a critical role in such conditions. Therefore, Candida carboxylate
transporters were studied regarding their physiology and regulation, as well as their potential role in
biofilm formation, antifungal drug resistance and immune recognition.
Growth of C. albicans in the presence of lactate was found to affect biofilm formation and morphology,
as well as susceptibility to fluconazole. These phenotypes are dependent on Jen1 and Jen2 carboxylate
transporters. Adaptation to lactate induces cell wall remodeling, a process that was found to be partially
mediated by the Rlm1 transcription factor and to affect the interaction of C. albicans with immune cells.
In a second part of the work, global transcriptomic analyses in C. glabrata revealed that fluconazole
treatment induces gene expression reprogramming in a carbon source and pH-dependent manner. The
mitochondrial cochaperone Mge1 has emerged as a key regulator of fluconazole susceptibility during
these conditions, by reducing the metabolic flux towards toxic sterol formation. Additionally, three putative
carboxylate transporters of C. glabrata, that belong to the AceTr family, were also studied. These
transporters were shown to play a critical role in acetate assimilation and contribute to the persistence of
C. glabrata within the human host.
The systematic analysis of how host microenvironments influence the physiology of Candida species
highlighted important mediators of host-pathogen interactions, such as carboxylate transporters. These
proteins allow a rapid adaptation of Candida to the human host, contributing to their pathogenic potential. As leveduras oportunistas mais frequentes em humanos pertencem ao género Candida e são uma fonte comum de infeções sistémicas em pacientes hospitalizados. A procura urgente de novas terapias para tratar estas infeções tem aumentado os esforços para elucidar, em Candida, os circuitos genéticos que governam a evasão imune, a adaptação ao hospedeiro, mas também a resistência a antifúngicos. Esta tese apresenta um conjunto de estudos que abordam o impacto fisiológico de duas fontes de carbono não-fermentáveis, os ácidos láctico e acético, em C. albicans e C. glabrata. Em certos microambientes, estes substratos são as principais fontes de energia e carbono disponíveis e o seu transporte para o interior da célula, de um modo eficiente, é fundamental. Esta tese teve como principal objetivo compreender a fisiologia e a regulação de transportadores de ácidos carboxílicos em Candida, assim como o seu papel na formação de biofilmes, resistência a antifúngicos e reconhecimento imunológico. Numa primeira parte do trabalho, foi demonstrado que a presença de lactato afeta a formação e morfologia de biofilmes em C. albicans, bem como a sua suscetibilidade ao fluconazol. Estes fenótipos são dependentes dos transportadores de ácidos carboxílicos Jen1 e Jen2. Foi também revelado que a adaptação ao lactato induz a remodelação da parede celular, um processo que, em parte, é mediado pelo fator de transcrição Rlm1, e afeta a interação de C. albicans com as células do sistema imunitário. Numa segunda parte do trabalho, foi realizada uma análise transcriptómica em C. glabrata. Esta análise revelou que o tratamento com fluconazol induz uma reprogramação da expressão genética, de um modo dependente da fonte de carbono e do pH. Nessas condições, o cochaperone mitocondrial Mge1 apresenta-se como um regulador chave da suscetibilidade a este antifúngico, por reduzir o fluxo metabólico em direção à formação de esteróis tóxicos. Por fim, foi também demonstrado que três transportadores da família AceTr desempenham um papel crítico na assimilação de acetato, contribuindo para a persistência deste microrganismo no hospedeiro humano. A análise sistemática da influência dos microambientes do hospedeiro na fisiologia das espécies de Candida revelou importantes mediadores, como os transportadores de ácidos carboxílicos, que permitem uma rápida adaptação destas espécies ao hospedeiro e contribuem para o seu potencial patogénico. |
Tipo: | Tese de doutoramento |
Descrição: | PhD Thesis Doctoral Program in Molecular and Environmental Biology Branch of Cellular Biology and Health |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/75984 |
Acesso: | Acesso aberto |
Aparece nas coleções: | DBio - Teses de Doutoramento/Phd Theses |
Ficheiros deste registo:
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