Characterization of CD8+ tissue-resident memory T cells in the salivary gland and the impact of MCMV infection on T cell recruitment and retention

Abstract

Células T CD8+ residentes (TRM) são mediadores cada vez mais importantes na resposta imunitária em diversos tecidos. Estas células têm como função a patrulha de tecidos, tendo sido descritas como parte da primeira linha de defesa em órgãos como a pele, pulmões, trato digestivo e cérebro. Devido à persistência das TRM nos tecidos e à sua resposta efetora, a promoção destas células em barreiras naturais e em locais onde ocorre replicação viral pode ter um impacto significativo na patogénese destas infeções. Assim, as TRM são alvos interessantes de estudo quando consideramos infeções víricas latentes como a causada pelo Citomegalovirus (CMV). Contudo, para otimizar o papel destas células é crucial compreender os mecanismos envolvidos na sua diferenciação e residência. Para além de descrever as alterações que ocorrem após infeção por CMV, este trabalho focou-se no estudo dos mecanismos envolvidos na diferenciação de TRM na glândula salivar, órgão crucial para a replicação e disseminação do CMV. Os resultados demonstram que embora a infeção por CMV promova o recrutamento de células T CD8+ para a glândula, a diferenciação de TRM ocorre de forma similar mesmo na ausência de infeção ou antigénio, o que contrasta com o que está descrito na maioria dos órgãos. Estes dados sugerem que mesmo nas glândulas salivares de ratinhos naïve existem sinais que possibilitam a diferenciação de TRM. Assim, o recrutamento de células T CD8+ para a glândula salivar torna-se um passo essencial na formação de TRM. Segundo o nosso trabalho a integrina a4b1 surge como um mediador no recrutamento de células T CD8+ para glândula salivar independentemente da infeção por CMV. Por outro lado, embora a infeção resulte no aumento de quimocinas reconhecidas pelos receptores CXCR3 e CCR5 na glândula salivar, nenhum destes receptores tem um papel determinante no recrutamento de células T CD8+. Curiosamente, a expressão do receptor CXCR3 promove a acumulação de células T CD8+ na ausência de infeção por CMV. Este trabalho representa uma mais valia não só pela caracterização das alterações que ocorrem na glândula salivar após infeção por CMV, mas também pelo estudo do impacto que a infeção tem no recrutamento de células T CD8+ e na formação de TRM.

Tissue-resident memory CD8+ T cells (TRM) are crucial members of the adaptive immune system in different organs. These cells function as patrollers and first-responders of the immune response in organs such as the skin, lungs, digestive system and the brain. Due to the long-lasting persistence and the prompt effector ability of the TRM cells within the residing tissues, promoting these cells in barrier sites and organs that permit viral replication can significantly impact the pathogenesis of infection and the resulting disease. Consequently, TRM cells are interesting cells to study in the context of a life-long latent infection such as the one caused by Cytomegalovirus (CMV). However, to take advantage of the potential role of these cells it is vital to understand the mechanisms involved in TRM cells differentiation and residency. Besides describing the changes in the salivary gland following CMV infection, this work focused on understanding the mechanisms involved in TRM differentiation in the salivary gland, where CMV replicates and spreads through saliva. The results presented here demonstrate that although CMV infection promotes CD8+ T cell recruitment to the salivary gland, TRM, in contrast to most of the other organs, are able to differentiate in the absence of local infection or cognate antigen. This result suggests that the cues involved in TRM differentiation exist in the salivary gland at a steady state which indicates that CD8+ T cells entry in the salivary gland is a crucial step in TRM differentiation in the salivary gland. According to our results, CD8+ T cell migration to the gland is mediated by a4b1 integrin both in infected and uninfected mice. Interestingly, while CMV infection increases the expression of chemokines recognized by the CXCR3 and CCR5 receptors, neither receptor was needed for T cell recruitment to the salivary gland during CMV infection. Surprisingly however, CXCR3 expression promoted the accumulation of CD8+ T cells in the uninfected salivary glands. The novelty of this work relies not only on the characterization of the changes caused by CMV in the salivary gland, but also on the impact of CMV infection in CD8+ T cell recruitment and TRM differentiation. Moreover, unveiling some of the mechanisms involved in CD8+ T cell recruitment to the salivary glands may contribute to the development of preventive and therapeutic approaches to salivary gland-related diseases such as CMV.