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TitleSynthesis and computational studies of iminosugars type products obtained from D-erythrose
Other titlesSíntese e estudos computacionais de compostos do tipo iminoaçúcares obtidos a partir da D-eritrose
Author(s)Sousa, Cristina Elisabete Araújo
Advisor(s)Alves, Maria José Chão
Baltazar, Fátima
Cerqueira, Nuno Manuel Ferreira Sousa Azevedo
KeywordsD-Eritrose
Estéreo-seletividade
GM II
Iminoaçúcares
Computational chemistry
D-Erythrose
Iminosugars
Stereoselectivity
Synthesis
Issue date24-Jan-2020
Abstract(s)Os iminoaçúcares estão entre os inibidores de glicosidases mais potentes que existem. Como a glicosilação desempenha um papel importante na formação de tumores e de metástases, as enzimas implicadas nestes processos são hoje alvos para medicamentos promissores com potencial clínico no tratamento do cancro. Uma dessas enzimas é a Golgi α-manosidase II (GM II). Com base na análise de mais de 30 compostos, esta tese incluí um modelo de farmacóforo para correlacionar estrutura com a atividade biológica na GM II. (Capítulo 2) A síntese de iminoaçúcares desenhada nesta tese partiu da D-glucose que foi previamente transformada na 2,4-benzilideno-D-eritrose. O processo de síntese foi melhorado passando o rendimento de 54% para 95%. A partir da 2,4-benzilideno-D-eritrose obtiveram-se estruturas relacionadas com a L-prolina, estruturas híbridas de aminoácido e açúcar, de tipo swainsonina, e intermediários de síntese: a D-eritrosil δ-lactona e as D-eritrosil N-alquiliminas. Inicialmente foi realizado um trabalho de pesquisa bibliográfica que resultou na redação de uma revisão da literatura sobre síntese e reatividade de tetroses. (Capítulo 1) No capítulo 4 foram obtidas L-homoprolinas com excelentes rendimentos, a partir D-eritrosil N-alquiliminas. Estudos teóricos mostraram a sequência de mecanismos envolvidos nestas sínteses. No capítulo 6 foram obtidos estruturas híbridas de aminoácido e açúcar, a partir do intermediário D-eritrosil δ-lactona, que mostrou ser um modelo altamente estéreo-seletivo em cicloadições 1,3-dipolar. (Capítulo 5) Outro intermediário, o D-eritrose-4-il-1,3-butadieno participou em cicloadições de Diels-Alder com os azodienófilos PTAD, DEAD e DBAD. As reações mostraram ser completamente estéreo-seletivas. Estudos computacionais explicaram a preferência da interação dos reagentes na face si do dieno com os diferentes dienófilos. (Capítulo 7) Os diferentes produtos serão submetidos a estudos biológicos em enzimas e em células tumorais. E o conhecimento do mecanismo das reações permite no futuro facilitar as sínteses de análogos.
Iminosugars are among the most potent glycosidase inhibitors. Because glycosylation plays an important role in tumor formation and metastasis, the enzymes involved in these processes are now targets for promising drugs with clinical potential in cancer treatment. One of such enzymes is Golgi α-mannosidase II (GM II). Based on the analysis of more than 30 compounds, this thesis includes a pharmacophore model to correlate structure with biological activity in GM II. (Chapter 2) The design of the iminosugars synthetised in this thesis started from D-glucose, first transformed into 2,4-benzylidene-D-erythrose, by an improved synthetic process; the yield increased from 54% to 95%. From 2,4-benzylidene-D-erythrose were obtained L-proline-related structures, swainsonine-type compounds, amino acid-sugar hybrid structures, and intermediates in synthesis: D-erythrosyl δ-lactone and D-erythrosyl N-alkylimines. These compounds proved to be stereoselective platforms for various reaction types. Initially, a bibliographic research work was carried out resulting in the writing of a literature review in synthesis and reactivity of tetroses. (Chapter 1) In Chapter 4, L-homoprolines were obtained in excellent yields from D-erythrosyl N-alkylimines. Theoretical studies have shown the sequence of mechanisms involved in these syntheses. In chapters 6 were obtained hybrid amino acid and sugar structures, from the intermediate D-erythrosyl δ-lactone, which proved to be a highly stereoselective model in 1,3-dipolar cycloadditions. (Chapter 5) Another intermediate, D-erythrose-4-yl-1,3-butadiene participated in Diels-Alder cycloadditions with the PTAD, DEAD and DBAD azodienophiles. The reactions turned out to be completely stereoselective. Computational studies explained the preference of the interaction of the reactants on si face the diene with different dienophiles. (Chapter 7) The different products will be subjected to biological studies on enzymes and tumor cells. And knowledge of the mechanism of reactions allows in the future to facilitate the synthesis of analogs.
TypeDoctoral thesis
DescriptionTese de doutoramento em Ciências (especialidade de Química)
URIhttps://hdl.handle.net/1822/76813
AccessOpen access
Appears in Collections:BUM - Teses de Doutoramento
CDQuim - Teses de Doutoramento

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