Please use this identifier to cite or link to this item: https://hdl.handle.net/1822/76915

TitleThymic infection and T cell immunodominance during Mycobacterium avium infection
Other titlesA infeção do timo e a dominância de células T durante a infeção por Mycobacterium avium
Author(s)Rodrigues, Bruno Miguel Cerqueira
Advisor(s)Correia-Neves, M
Nóbrega, Cláudia
KeywordsCélulas T
Micobactérias
Timo
Mycobacteria
T cells
Thymus
Issue date23-Oct-2020
Abstract(s)Em infeções por micobactérias, as células T CD4+ desempenham um papel fundamental no desenvolvimento de uma resposta imunitária protetora. O reconhecimento de antigénios micobacterianos através dos receptores de células T (TCR) inicia a resposta imunitária adaptativa, em parte através da secreção de interferão gamma (IFNγ). Embora esteja descrito que vários antigénios micobacterianos estimulam uma resposta imunitária mediada por células T CD4+ , é controverso quais os antigénios responsáveis por uma resposta imunitária protetora. Adicionalmente, o timo, órgão onde se diferenciam as células T, é um alvo de infeção por micobactérias e, no caso específico de Mycobacterium avium, as células T recém diferenciadas são tolerantes a este patogénio. Contudo, os mecanismos subjacentes a esta tolerância induzida pela infeção são ainda desconhecidos. Esta tese foi desenvolvida para abordar duas questões distintas mas complementares, utilizando o modelo animal de infeção por M. avium: i) quão protetora é uma resposta imunitária mediada por um repertório de TCR direcionado, na sua maioria, a um único antigénio micobacteriano, o antigénio 85 (Ag85); ii) quais os mecanismos subjacentes à tolerância induzida pela infeção do timo. Neste trabalho mostramos que os ratinhos P25, que expressam um TCR transgénico específico para o Ag85, controlam a infeção por M. avium com a mesma eficácia que os ratinhos do tipo selvagem e que, apesar da produção elevada de IFNγ, nenhuma imunopatologia é detectada. Estes dados sugerem que uma resposta imunitária direcionada ao Ag85 é suficiente para controlar a infeção. Não observámos alterações na celularidade do timo ou na produção de novas células T em ratinhos P25 infetados, sugerindo que os níveis de Ag85 presentes durante a infeção são insuficientes para gerar tolerância numa população tão numerosa de células T específicas. Contudo, quando doses elevadas de Ag85 foram administradas diretamente no timo destes ratinhos, observámos uma diminuição nas células T recém diferenciadas (RTEs) quer no timo quer na periferia. Observámos que, quimeras de medula óssea reconstituídas com 1% de precursores de ratinhos P25 apresentavam um número reduzido de RTEs desta origem e com uma menor capacidade de proteção. Esses dados sugerem que as células T específicas para o Ag85 são eliminadas no timo e que células que escapam têm uma menor capacidade para estabelecer uma resposta imunitária protetora.
During infections by mycobacteria, CD4+ T cells play a vital role in the establishment of a protective immune response. Their recognition of mycobacterial antigens, through T cell receptors (TCR), initiates the adaptive immune response, through the secretion of IFNγ. While numerous mycobacterial antigens are known to elicit a CD4+ T cell mediated-immune response, controversy still exists on which antigens that elicit a protective immune response at different stages of the infection. In addition, the organ where T cells differentiate, the thymus, is a target for these infections and, in the case of Mycobacterium avium, newly differentiated T cells are rendered tolerant to the invading pathogen; the mechanisms underlying this infection-induced tolerance are unknown. This thesis was developed to address two distinct but complementary questions, using the mouse model of M. avium infection: i) how protective is the immune response mediated by a TCR repertoire mostly directed to a single antigen, the antigen 85 (Ag85); ii) which are the mechanisms underlying thymic infection-induced tolerance. We show that P25 mice, expressing a transgenic TCR specific for Ag85, control M. avium infection at the same level as wild type mice and that, in spite of the high production of IFNγ, no enhanced immunopathology is detected. This suggests that an Ag85-dominated T cell response is appropriate to control M. avium infection. Focusing on the thymi of M. avium infected P25 mice, we observed no alterations on its cellularity or T cell output, hypothesizing that the Ag85 levels within the thymus during infection are unable to tolerize such a large population of specific T cells. In contrast, when high doses of Ag85 were intrathymically administered to P25 mice a decrease in both thymic CD4 single positive and splenic recent thymic emigrants (RTEs) was observed. In agreement, BM chimeras receiving 1% P25 precursors, revealed lower numbers of P25 RTEs with lower protective ability. These data suggest that part of the Ag85-specific T cells are deleted within the thymus, and that the cells that escape have an impaired ability to mount a protective immune response against M. avium infection.
TypeDoctoral thesis
DescriptionTese de doutoramento em Ciências da Saúde
URIhttps://hdl.handle.net/1822/76915
AccessOpen access
Appears in Collections:BUM - Teses de Doutoramento
ICVS - Teses de Doutoramento / PhD Theses

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BRUNO MIGUEL CERQUEIRA RODRIGUES.pdfTese de doutoramento15,48 MBAdobe PDFView/Open

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