Pattern analysis in multi-platform genomic data available by TCGA

Abstract

Gastric cancer is considered one of the most complex diseases in the world. There are more than 200 cancer subtypes characterised. Efforts such as TCGA and ICGC aim to catalogue and discover major cancer-causing genome alterations in large cohorts of human samples. The accumulation of enormous quantities of multidimensional data requires new methods for integrative analysis of multiple data sources. We divided our work into two major topics: i) Recapitulation of genomic and epigenomic patterns of an independent study on gastric cancer conducted in the host group, and ii) Gender differential expression in gastric cancer. For these analyses, we used the TCGA as an independent cohort. Multiple genomic platforms were analysed such as DNA Methylation, copy number variation (CNV) and messenger RNA (mRNA). In an internal previous study, a gene amplified in 20% of gastric cancer cases showed regions of co-amplification. Our goal was to assess if we could recapitulate these results using the TCGA cohort. These amplifications can offer the tumour mechanisms of resistance to therapies and may have potential as therapeutic targets. For the same previous study, epigenomic patterns were also characterised. where a set of genes hypermethylated in 80% of the samples were found. Our goal was to investigate if these results could be recovered in the TCGA cohort. Eight genes were found constantly hypermethylated in the TCGA tumour samples. In the future, they can be important for early detection and classification of the tumour stages. Differences between males and females go beyond anatomy and include differential susceptibility to a variety of diseases. Cancer has an important and considerable gender differential susceptibility that has confirmation in several epidemiological studies. A second major goal of this dissertation was to evaluate gender differential expression in gastric cancer. We analysed RNA sequencing data from TCGA, revealing specific differentially expressed genes (DEGs) in males and females. There are a limited number of previous studies that integrate gender into their design. Our study shows that there are significant transcriptomic differences between genders, therefore, this subdivision should be taken into account in the design of cancer studies since the resulting heterogeneity may affect their results. Overall, our results shed light on the genomic mechanisms that may drive in a gender differential susceptibility to cancer. In conclusion, we were able to recapitulate the results from the internal group study of genomic and epigenomic data using an independent cohort of TCGA using. With gender differential expression analysis, we provide novel insights into the differential risk underlying gastric cancer. The fast growth of high-throughput biology will further expand our knowledge of molecular dimensions of cancer.

O cancro gástrico é considerado uma das doenças mais complexas do mundo. Existem mais de 200 subtipos deste cancro. Esforços como o TCGA e o ICGC visam catalogar e descobrir as principais alterações e causadores de alterações em cancro, em grandes grupos de amostras humanas. A acumulação de enormes quantidades de dados multidimensionais requer novos métodos de análise integrativa de múltiplas fontes de dados. Dividimos o nosso trabalho em dois grandes tópicos: i) Recapitulação de padrões genómicos e epigenómicos de um estudo independente em cancro gástrico realizado no grupo; e ii) Expressão diferencial por género em cancro gástrico. Para estas análises, usamos o coorte independente do TCGA. Múltiplas plataformas genómicas foram analisadas, tais como metilação, a variação do número de cópias (CNV) e dados de RNA mensageiro (mRNA). Num estudo realizado internamente, um gene amplificado em 20% dos casos de cancro gástrico apresentou regiões de co-amplificação. O nosso objetivo era avaliar se conseguiríamos recapitular esses resultados, usando o coorte do TCGA. Estas amplificações podem conferir ao tumor mecanismos de resistência a terapias e podem ter potencial como alvos terapêuticos. No mesmo estudo interno, dados epigenómicos foram também caracterizados, onde foi encontrado um conjunto de genes hipermetilados em 80% das amostras. O nosso objetivo foi investigar se estes resultados poderiam ser recuperados no coorte do TCGA. Oito genes foram encontrados constantemente hipermetilados em amostras de cancro do TCGA. No futuro, estes podem ser importantes na deteção precoce e a classificação das fases do tumor. As diferenças entre homens e mulheres vão para além da anatomia, incluindo diferentes suscetibilidades a uma variedade de doenças. O cancro possuiu importante e considerável suscetibilidade diferencial entre géneros, confirmada em vários estudos epidemiológicos. O segundo grande objetivo desta dissertação foi avaliar a expressão diferencial dos genes nos dois sexos em cancro gástrico. Analisámos dados de sequenciação de RNA a partir do TCGA, revelando genes específicos diferencialmente expressos em homens e mulheres. Há um número limitado de estudos anteriores que integram o sexo no seu desenho. O nosso estudo mostra que existem diferenças trancritómicas significativas entre sexos, e por isso esta subdivisão deve ser tida em conta no desenho de estudos em cancro, uma vez que a heterogeneidade resultante pode ter impacto nos seus resultados. No geral, os nossos resultados podem clarear os mecanismos genómicos que podem conduzir a numa suscetibilidade diferencial entre género para o cancro. Em conclusão, fomos capazes de recapitular os resultados do estudo interno de dados genómicos e epigenómicos, usando um coorte independente do TCGA. Com a análise de expressão diferencial entre géneros, fornecemos novas pistas sobre o risco diferencial que está subjacente ao cancro gástrico. O rápido crescimento da biologia de alto rendimento vai expandir ainda mais o nosso conhecimento sobre as dimensões moleculares no cancro.