Please use this identifier to cite or link to this item: https://hdl.handle.net/1822/77487

TitleThe role of metabolism in the sensitivity of Saccharomyces cerevisiae to the anti-cancer agent cisplatin
Other titlesO papel do metabolismo na sensibilidade de Saccharomyces cerevisiae ao agente quimioterapêutico cisplatina
Author(s)Amaral, Leslie Ann Silva
Advisor(s)Chaves, Susana Alexandra Rodrigues
Sousa, Maria João
Issue date2018
Abstract(s)Cisplatin is a chemotherapeutic drug that can generate unrepairable DNA damage in rapidly proliferating cells, thus inducing a permanent cell cycle arrest or cell death. Currently, it is used in the treatment of patients with testicular, ovarian, head and neck, colorectal, bladder and lung cancers. There is accumulating evidence concerning cisplatin side effects, being chemoresistance the major obstacle for the use of this drug. Several studies demonstrate that cisplatin resistance is a multifactorial problem, involving defects in mismatch repair, aneuploidy, increased detoxification and failure to undergo apoptosis. Additionally, cisplatin cytotoxicity is affected by tumor cell metabolism, since research conducted in cancer cell lines revealed that a decrease in glucose uptake causes cisplatin resistance. High uptake of glucose associated to lactic acid production is a characteristic metabolic marker of cancer cells. It was first described by Otto Warburg, who noticed that cancer cells repress oxidative metabolism even in the presence of oxygen, exhibiting what is known as a glycolytic metabolism. During the last years, studies were conducted using cell cultures, to elucidate the pathways that can be responsible for cisplatin resistance. Nonetheless, studies in Saccharomyces cerevisiae have also advanced this field, since yeast and cancer cells share metabolic similarities; as Crabtree-positive yeasts, these cells also have the ability to adjust their metabolism according to environmental conditions. In the presence of glucose, the main metabolic pathway for energy is fermentation; however, when glucose is in lower concentrations or non-fermentable carbon sources are available, oxidative phosphorylation is the main energy pathway. Previous studies uncovered that when yeast cells are exposed to cisplatin in glucose-containing media cytotoxicity is higher than when a non-fermentable carbon source is available. Therefore, the aim of this project was to understand the role of metabolism in cisplatin-induced regulated cell death, using S. cerevisiae as a eukaryote model.
A cisplatina é um agente quimoterapêutico que induz danos irreparáveis no DNA de células em rápida proliferação, levando à paragem permanente no ciclo celular ou à morte celular. Actualmente, a cisplatina é usada no tratamento de pacientes com cancro testicular, nos ovários, na cabeça e pescoço, colorectal, na bexiga ou nos pulmões. De todos os danos colaterais inerentes à cisplatina, a resistência ao tratamento é o maior obstáculo na eficácia deste agente. Vários estudos demonstram que a resistência à cisplatina é um problema multifactorial, envolvendo desde defeitos na maquinaria responsável pela reparação de danos no DNA, aneuploidia, aumento da destoxificação e uma deficiente resposta apoptótica. A citotoxicidade da cisplatina é também influenciada pelo metabolismo das células cancerígenas. Estudos em linhas celulares demonstraram que a diminuição dos níveis de glucose leva a resistência à cisplatina. Otto Warburg descreveu que as células cancerígenas reprimem o metabolismo oxidativo mesmo na presença de oxigénio, aumentando o influxo de glucose e produção de ácido lático. Nos últimos anos, de modo a elucidar as vias de sinalização responsáveis pela resistência à cisplatina, foram usadas culturas de linhas celulares tumorais. Não obstante, estudos em Saccharomyces cerevisiae também contribuíram para a compreensão desta resistência, uma vez que células de levedura e células cancerígenas partilham semelhanças metabólicas; sendo Crabtree-positiva, a levedura S. cerevisiae consegue ajustar o seu metabolismo de acordo com as condições do meio. Na presença de glucose, a principal via metabólica é a fermentação; enquanto que na presença de fontes de carbono não fermentávies a principal via metabólica passa a ser a fosforilação oxidativa. Estudos anteriores demonstraram que em células de levedura expostas à cisplatina em meio com glucose ocorre um aumento da citotoxicidade comparativamente ao tratamento em presença de fontes de carbono e energia não fermentáveis. O objetivo deste projeto foi entender o papel do metabolismo na resistência à morte celular induzida por cisplatina, utilizando a levedura S. cerevisiae como modelo de estudo.
TypeMaster thesis
DescriptionDissertação de mestrado em Genética Molecular
URIhttps://hdl.handle.net/1822/77487
AccessOpen access
Appears in Collections:BUM - Dissertações de Mestrado

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