The role of serotonin in regulation of benign prostatic growth - implications for benign prostatic hyperplasia etiology

Abstract

O envelhecimento e a presença de testosterona causa quase inexoravelmente hiperplasia benigna da próstata (HBP) nos homens, no entanto a etiologia da HBP é largamente desconhecida. A serotonina (5-HT) é uma amina biogénica produzida pelas células neuroendócrinas da próstata e está presente em altas concentrações na próstata normal, mas a sua função na fisiologia prostática é desconhecida. A evidência acumulada tem demonstrado que as células neuroendócrinas e a 5-HT estão diminuidas ou ausentes no tecido com HBP comparativamente à próstata normal. Aqui, nós demonstramos que a 5-HT é um forte regulador negativo do crescimento prostático. In vitro, a 5-HT inibe na próstata de rato o processo de morfogénese por ramificação e esta função reguladora negativa é associada à diminuição do receptor de androgénio (AR). Este mecanismo inibirtório da 5-HT está também presente em células humanas de próstata normal e próstata com HBP, mas apenas em linhas celulares que expressam o AR e tratadas com testosterona. Uma vez que a produção periférica de 5-HT é especificamente regulada pela triptofano hidroxilase 1 (Tph1), nós usamos ratinhos knockout para a Tph1 e demonstramos que estes ratinhos exibem uma próstata com maior massa comparativamente a ratinhos selvagem. Demonstrámos também aqui que o tratamento de ratinhos knockout para a Tph1 com 5-HT restaura a massa prostática para os níveis de ratinhos selvagem. Finalmente, nós demonstramos neste trabalho que a suplementação oral com uma dieta rica em triptofano diminui a massa prostáticas em ratinhos. Uma vez que a serotonina está diminuida na HBP nós apresentamos aqui evidência que liga a deplecção de serotonina à etiologia da HBP através de modulação do recetor de androgénios. A via serotoninérgica prostática deverá ser explorada como um novo alvo terapêutico para a HBP.

Aging and the presence of testosterone cause almost inexorably benign prostatic hyperplasia (BPH) in human males, however the etiology of BPH is largely unknown. Serotonin (5-HT) is a biogenic amine produced by neuroendocrine prostatic cells and present in high concentration in normal prostate but its function in prostate physiology is unknown. Evidence have demonstrated that neuroendocrine cells and 5-HT are decreased or absent in BPH tissue comparatively to normal prostate. Here, we show that 5-HT is a strong negative regulator of prostate growth. In vitro, 5-HT inhibits rat prostate branching morphogenesis and this negative regulatory function is associated with a down-regulation of androgen receptor (AR). This 5-HT inhibitory mechanism was also present in human cells of normal prostate and BPH, but only in cell lines expressing AR and treated with testosterone. Since peripheral 5-HT production is specifically regulated by tryptophan hydroxylase 1 (Tph1), we used Tph1 knockout mice and showed that this mice have higher prostate mass comparatively to wild-type. We show here also that treatment of Tph1 knockout mice with 5-HT restores prostate mass to levels of wild-type. Finally, we demonstrate in this work that oral supplementation with a tryptophan rich diet decreases de prostate mass in mice. As serotonin is decreased in BPH we present here evidence that links 5-HT depletion to BPH etiology through modulation of AR. Serotoninergic prostate pathway should be explored as a completely new therapeutic target for BPH.