Fabry disease and the heart

Abstract

A doença de Fabry (DF) é uma causa de miocardiopatia hipertrófica (MCH), mas a sua prevalência na MCH não está esclarecida. O nosso rastreio enzimático e genético de DF em 150 doentes adultos com MCH da região Portuguesa de Guimarães revelou 25 casos de DF (16.6%) e a mutação GLA c.337T>C (p.F113L) em 21 deles. O nosso estudo genealógico por historiadores revelou uma árvore familiar com 12 gerações e um ancestral comum aos doentes p.F113L, demonstrando um efeito fundador de DF com 400 anos. O rastreio familiar revelou disseminação desta mutação por muitos países no mundo. A história natural dos fenótipos tardios de DF não é completamente conhecida. Nos nossos estudos, um protocolo diagnóstico foi realizado no momento basal em 120 doentes consecutivos para caraterização do fenótipo associado à mutação p.F113L e, subsequentemente, em 203 doentes (79 homens) (idade 46±18 anos) para caraterização da sua história natural. O envolvimento cardíaco teve o maior impacto prognóstico, incluindo hipertrofia ventricular esquerda (HVE) (40.8%), taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) (12.5%), bloqueio auriculoventricular (AV) (18.3%) e bloqueio bifascicular (13.4%). Foi implantado pacemaker em 5.8%. Nos homens, a HVE e o realce tardio (RT) surgiram a partir dos 30 anos; a insuficiência cardíaca, a TVNS e as perturbações da condução cardíaca a partir dos 40 anos; e os bloqueios bifascicular e AV completo a partir dos 50 anos. Nas mulheres, as manifestações cardíacas ocorreram menos frequentemente e 1-2 décadas depois. A frequência e a gravidade das manifestações cardíacas aumentaram com a idade. As manifestações extracardíacas incluíram albuminuria aumentada (36.1%), lesões da substância branca cerebral (54.4%) e surdez neurossensorial (44.5%) e surgiram antes dos 30 anos em ambos os géneros na ausência de comorbilidades. Foram encontradas inclusões lisossómicas em podócitos de doentes jovens p.F113L com proteinuria, mas a doença renal crónica estadio ≥3 ocorreu em 7.6% (≈ população geral). Os eventos cerebrovasculares foram raros (3.3%). O nosso rastreio multicêntrico de 780 doentes adultos com MCH revelou uma prevalência de DF, ajustada para o efeito fundador, de 0.9%. O bloqueio bifascicular (OR 10.909, CI95% 2.377-50.059) e o RT inferolateral basal (OR 10.677, CI95% 3.633-31.380) foram os preditores mais fortes de DF na MCH. Na sua ausência, segundo o score ID FABRY-HCM, a DF é uma causa menos provável de MCH. Novas variantes GLA c.286A>G (p.M96V) e c.607G>T (p.E203X) foram associadas à DF clássica. Desde a nossa primeira descrição de não-compactação do ventrículo esquerdo (NCVE) num doente de Fabry, permanece por esclarecer se a NCVE é uma manifestação de DF. O nosso rastreio multicêntrico de DF em 78 doentes com NCVE não encontrou casos adicionais, argumentando contra esta hipótese.

Fabry disease (FD) is a cause of hypertrophic cardiomyopathy (HCM), but its prevalence in HCM is not clearly established. Our enzymatic and genetic screening of FD in 150 adult patients with HCM from the Portuguese region of Guimarães found 25 Fabry cases (16.6%) and the GLA mutation c.337T>C (p.F113L) in 21 of them. Our genealogy study by historians revealed a 12-generation family tree with a common ancestor to p.F113L patients, demonstrating a founder effect of FD with 400 years. Family screening revealed that this mutation has been spread to many countries around the world. The natural history of late-onset phenotypes of FD is not completely known. In our studies, a diagnostic protocol was performed at baseline in 120 consecutive patients for characterization of the phenotype associated to the p.F113L mutation and, subsequently, in 203 patients (79 males) (age 46±18 years) for characterization of its natural history. Cardiac involvement carried the highest prognostic impact, including left ventricular hypertrophy (LVH) (40.8%), non-sustained ventricular tachycardia (NSVT) (12.5%), atrioventricular (AV) block (18.3%) and bifascicular block (13.4%). Pacemaker implantation occurred in 5.8%. In males, LVH and late gadolinium enhancement (LGE) arose over 30 years; heart failure, NSVT and cardiac conduction disorders over 40 years; and bifascicular block and complete AV block beyond 50 years of age. In females, cardiac manifestations occurred less commonly and 1-2 decades later. The frequency and severity of cardiac manifestations increased with age. Extracardiac manifestations included increased albuminuria (36.1%), brain white matter lesions (54.4%) and sensorineural deafness (44.5%) and arose before 30 years of age in both genders in the absence of comorbidities. Lysosomal inclusions were found on podocytes of young p.F113L patients with proteinuria, but chronic kidney disease stage ≥3 occurred in only 7.6% (≈ general population). Cerebrovascular events were rare (3.3%). Our multicentre FD screening in 780 adult patients with HCM revealed a FD prevalence, adjusted for the founder effect, of 0.9%. Bifascicular block (OR 10.909, CI95% 2.377-50.059) and basal inferolateral LGE (OR 10.677, CI95% 3.633-31.380) were the most powerful predictors of FD in HCM. In their absence, according to the score ID FABRY-HCM, FD is a less probable cause of HCM. Novel GLA variants c.286A>G (p.M96V) and c.607G>T (p.E203X) were shown to be associated with a FD classical phenotype. Since our first report of left ventricular noncompaction (LVNC) in a FD patient, it remains to be clarified whether LVNC is a manifestation of FD. Our multicentre FD screening in 78 patients diagnosed with LVNC found no additional cases, arguing against this hypothesis.