Hippocampal cell cytogenesis in Health and stress-induced Depression: insights from postnatal development to adulthood

Abstract

A génese celular no cérebro de mamífero adulto desafiou o dogma de longa data de que o sistema nervoso central adulto era imutável e incapaz de gerar novas células. É amplamente aceite que o cérebro adulto possui habilidades dinâmicas de remodelação axodendrítica, bem como a capacidade de produzir novas células neuronais e gliais ao longo da vida em regiões restritas do cérebro, processo conhecido como neuroe gliogénese, respetivamente. O giro denteado (GD) do hipocampo adulto constitui uma das regiões do cérebro onde a citogénese ocorre ao longo da vida. Desde a descoberta da citogénese adulta no GD hipocampal, muito progresso foi feito na compreensão da capacidade de plasticidade neural cerebral, bem como as suas implicações comportamentais funcionais em contextos saudáveis e neuropatológicos, como na Depressão Maior. No entanto, ainda não compreendemos completamente os mecanismos moleculares subjacentes que controlam a formação e integração funcional de células recém-formadas. Algumas questões sobre a citogénese adulta ainda precisam de ser respondidas e totalmente compreendidas, tanto na Saúde quanto na Depressão Maior. Assim, nesta tese, procuramos entender o impacto funcional da citogénese hipocampal, bem como defeitos neste processo podem afetar a aquisição do desenvolvimento comportamental no cérebro saudável e deprimido. Para tal, estudamos como as deficiências da neurogénese hipocampal causadas pelo défice do fator de transcrição da proteína ativadora dois gama (AP2g) podem afetar o desenvolvimento de estados emocionais e processos de memória, bem como o seu impacto em um modelo de depressão induzida por stress. Ademais, desenvolvemos novas ferramentas genéticas virais para entender o envolvimento específico de astrócitos e astrogliogénese em contextos saudáveis e deprimidos. As evidências apresentadas nesta tese forneceram uma caracterização adicional da orquestração transcricional da neurogénese hipocampal pós-natal e a sua relevância comportamental e eletrofisiológica funcional em contextos basais e depressivos. Observamos um impacto progressivo e cumulativo da deficiência constitutiva de AP2g na neurogénese hipocampal, bem como alterações na conectividade límbicocortical, juntamente com prejuízos comportamentais funcionais em estados emocionais e processos de memória. Em um modelo de camundongo de depressão induzida por stress, mostramos que AP2g medeia o comportamento cognitivo, apontando para o surgimento de um fenótipo resiliente anteriormente desconhecido após deleção de AP2g em animais expostos ao stress. Ainda, o trabalho nesta tese permitiu a geração de novas ferramentas genético-virais para comprometer especificamente a astrogliogénese e os astrócitos no cérebro adulto. Prevemos que os conhecimentos aqui adquiridos abrirão caminho para futuros trabalhos, nomeadamente na área da citogénese hipocampal adulta no contexto da depressão.

Cell genesis in the adult mammalian brain defied the long-held dogma that the adult central nervous system was immutable and incapable of generating new cells. It is widely accepted that the adult brain has dynamic axodendritic remodeling abilities, as well as the capacity of producing new neuronal and glial cells throughout life in restricted brain regions, a process known as neuro- and gliogenesis, respectively. The adult hippocampal dentate gyrus (DG) constitutes one of the brain regions where cytogenesis occurs throughout life. Since the discovery of adult cytogenesis in the hippocampal DG, much progress has been made in understanding brain neural plasticity capacity, as well as its functional behavioral implications in healthy and neuropathological contexts such as in Major Depression. Nonetheless, we still do not fully comprehend the underlying molecular mechanisms that control the formation and functional integration of newly formed cells. Some questions regarding adult cytogenesis remain to be answered and fully understood, both in Health and in Major Depression. As so, in this thesis, we sought to understand the functional impact of hippocampal cytogenesis, as well as how defects in this process might affect behavioral development acquisition in the healthy and depressed-like brain. To do so, we studied how hippocampal neurogenesis impairments caused by deficiency of the activating protein two gamma (AP2g) transcription factor can affect the development of emotional states and memory processes, as well as its impact on a stress-induced model of depression. Moreover, we developed new genetic viral tools to understand the specific involvement of astrocytes and astrogliogenesis in healthy and depressed-like contexts. Taken together, the evidence presented in this thesis provided further characterization of the transcriptional orchestration of postnatal hippocampal neurogenesis and its functional behavioral and electrophysiological relevance in basal and depressive-like contexts. We observed a progressive and cumulative impact of constitutive AP2g deficiency on hippocampal neurogenesis, as well as alterations on limbic-cortical connectivity, together with functional behavioral impairments in emotional states and memory processes. In a mouse model of stress-induced depression, we showed that AP2g mediates cognitive behavior, pointing to the emergence of a previously unknown resilient phenotype after deletion of AP2g in stress-exposed animals. Moreover, the work in this thesis enabled the generation of new genetic-viral constructs to specifically compromise astrogliogenesis and astrocytes in the adult brain. We anticipate that the knowledge acquired here will pave the way for future works, particularly in the field of adult hippocampal cytogenesis in the context of depression.