Building a database of common genetic variation in the portuguese population using a WES approach

Abstract

DNA sequencing has detected several millions of variants in different populations. In the last decade, the breakthrough in next-generation sequencing provided an extraordinary chance to study genetic variations in humans and their roles in health and disease. Most of the causal variants underlying human diseases are thought to be contained within the protein-coding regions of the genome - the exome. Whole exome sequencing, the targeted sequencing of the protein-coding portion of the genome, is a powerful and cost-effective tool for dissecting the genetic basis of diseases and traits. Even though coding regions include only a small subset of the entire human genome, variants in these regions are estimated to account for 85% of monogenic diseases. Moreover, as this technique is increasingly becoming more accepted as an efficient alternative to clini cal Sanger sequencing for genetic diagnostic, there has been an increased need to organize the enormous amount of biological and clinical data generated. The thorough analysis of these sequencing data is the key to understand gene functions, variant interpretation and to search for genetic causes of human diseases. Given the context specified above, the main target of this work was to build a database of genetic variations for the Portuguese population using whole exome sequencing approach, thus making it possible to organize data, to find evidence for regional differences in genetic make-up, to establish a reference set of variants in the exome of the Portuguese population and to discover new gene functions. The variant reports from the Center for Predictive and Preventive Genetics for three pa tients were compared with the variants, annotations and consequences that could be found in the database of genetic variations for the Portuguese population, of those same patients. The database includes all variants reported by the Center for Predictive and Preventive Ge netics, moreover the annotations and consequences in the database are also according to the reports.

A sequenciação de DNA detetou vários milhões de variantes em diferentes populações. Na última década, os avanços da sequenciação de nova geração proporcionaram uma oportunidade extraordinária para estudar variantes genéticas nos humanos e o seu papel na saúde e doença. Estima-se que a maioria das variantes que são responsáveis por doenças humanas estejam situadas em regiões do genoma codificadoras de proteínas - o exoma. A sequenciação de todo o exoma, ou seja, a sequenciação ”alvo” da porção do genoma que codifica proteínas, e uma poderosa ferramenta economicamente viável para estudar a base genética de doenças e traços físicos. Embora as regiões codificantes incluam apenas uma pequena parte do genoma humano, variantes nestas regiões explicam 85% das doenças monogénicas. Além disso, uma vez que esta técnica é cada vez mais aceite como uma alternativa eficiente a sequenciação de Sanger para diagnóstico genético, existe cada vez mais necessidade de organizar a enorme quantidade de dados clínicos e biológicos gerados. A análise aprofundada destes dados de sequenciação e essencial para a compreensão de funções genéticas, a interpretação de variantes e a procura de causas genéticas de doenças nos humanos. Neste contexto, o principal objetivo deste trabalho e criar uma base de dados de variantes genéticas da população portuguesa, utilizando a abordagem da sequenciação de todo o exoma. Desta forma, é possível organizar dados, facilitar a obtenção de evidências para as diferenças regionais nas composições genéticas, estabelecer o conjunto de variantes de referência do exoma da população portuguesa e descobrir novas funções de genes. Os relatórios de variantes realizados pelo Centro de Genética Preditiva e Preventiva para três pacientes foram comparados com as variantes, anotações e consequências que podem ser encontradas na base de dados de variações genéticas para a população portuguesa desses mesmos pacientes. A base de dados inclui todas as variantes reportadas pelo Centro de Genética Preditiva e Preventiva, além disso, as anotações e consequências presentes na base de dados também estão de acordo com os relatórios.