Utilize este identificador para referenciar este registo: https://hdl.handle.net/1822/80772

TítuloNew chromene derivatives: synthesis and anticancer activity
Outro(s) título(s)Novos derivados de cromeno: síntese e atividade anticancerígena
Autor(es)Costa, Diogo Filipe Lopes da
Orientador(es)Proença, M. Fernanda R. P.
Costa, Marta Sílvia Freitas
Palavras-chave2H-cromeno
Atividade anticancerígena
Cancro da mama
Condensação de Knoevenagel
TNBC
2H-chromene
Anticancer activity
Breast cancer
Knoevenagel condensation
Data29-Jul-2021
Resumo(s)O cancro é a principal causa de morte a nível mundial, responsável por 19.3 milhões de novos casos e 9.96 milhões de mortes em 2020. Entre todos os tipos de cancro, o cancro da mama é o mais incidente e é a principal causa de morte por cancro entre mulheres em todo o mundo. O cancro da mama triplo-negativo (TNBC), o subtipo de cancro da mama mais agressivo e insensível a fármacos, é caracterizado pela ausência de um alvo específico que possa ser usado como foco terapêutico. Assim, atualmente, pacientes com este subtipo de cancro da mama carecem de uma terapia dirigida. É particularmente relevante desenvolver novos fármacos, concebidos especificamente para este subtipo agressivo. Os derivados de cromeno constituem uma importante classe de compostos e um extenso trabalho tem sido realizado na síntese de novos derivados para serem estudados como candidatos a fármacos. O núcleo de cromeno está frequentemente associado à estrutura de compostos de origem sintética e natural que exibem notáveis propriedades biológicas e farmacológicas, incluindo atividade anticancerígena. O principal objetivo deste projeto foi a síntese de novos derivados de 2H-cromeno com atividade anticancerígena aumentada para o TNBC. Vários derivados de 2H-cromeno associados a um núcleo de imidazole ou purina substituídos com um grupo fenilo foram preparados com sucesso por ajuste dos métodos experimentais. Procedimentos baseados na condensação de Knoevenagel foram desenvolvidos, utilizando diferentes salicilaldeídos e compostos de metileno ativado (previamente sintetizados), à temperatura ambiente, em solução aquosa de NaHCO3. A posterior hidrólise limpa de 2-imino-2H-cromenos em HCl (37%), a 90 ºC, resultou nos análogos 2-oxo-2H-cromenos. Globalmente, os compostos foram isolados com um elevado grau de pureza, embora nem sempre em rendimentos desejáveis. Os compostos sintetizados foram submetidos a ensaios biológicos para determinar a sua potencial atividade anticancerígena em linhas celulares de cancro da mama triplo-negativas MDA-MB 231, MDA-MB-468 e Hs578T. No geral, os compostos exibiram maior afinidade para a linha celular MDA MB-231do que para as restantes duas linhas. O composto 8c, com um átomo de bromo na posição C6 do núcleo de cromeno e um grupo metilo na posição para do grupo fenilo, provou ser consideravelmente potente. Este composto exerce atividade em ambas as linhas celulares MDA-MB-231 e Hs578T com valores de IC50 de 8.11 ± 0.01 e 2.68 ± 0.16 μM, respetivamente, e é, portanto, considerado um excelente composto lead para o tratamento do TNBC.
Cancer is the leading cause of death globally that accounts for 19.3 million new cancer cases and 9.96 million cancer deaths in 2020. Amongst all cancer types, breast cancer ranks first for incidence and is leading cause of cancer death among women worldwide. Triple-negative breast cancer (TNBC), the most aggressive and drug-insensitive subtype of breast cancer, is characterized by the absence of a specific target that can be used as a therapeutic focus. Thus, currently, patients with this breast cancer subtype lack a targeted therapy. It is particularly relevant to develop new drugs, specifically designed for this aggressive subtype. Chromene derivatives constitute an important class of compounds and extensive work has been carried out on the synthesis of new derivatives to be studied as drug candidates. The chromene scaffold is often associated to the structure of both synthetic and natural products that exhibit noteworthy biological and pharmacological proprieties, including anticancer activity. The major aim of this project was the synthesis of new 2H-chromene derivatives with enhanced anticancer activity towards TNBC. Several 2H-chromene derivatives associated with a phenyl-substituted imidazole moiety or a phenyl-substituted purine moiety were successfully prepared by adjustment of the experimental methods. Procedures based on the Knoevenagel condensation were developed, using different salicylaldehydes and active methylene compounds (previously synthesized), at room temperature, in aqueous NaHCO3 solution. Further clean hydrolysis of 2-imino-2H-chromenes in HCl (37%), at 90 ºC led to 2-oxo-2H chromenes analogues. Overall, compounds were isolated with high purity grade, although not always in desirable yields. The synthesized compounds were submitted to biological assays to assess their potential anticancer activity in triple-negative breast cancer cell lines MDA-MB-231, MDA-MB-468 and Hs578T. In general, compounds exhibited enhanced affinity towards the MDA-MB-231 cell line, than towards the remaining two cell lines. Compound 8c, with a bromine atom in C6 position of the chromene scaffold and a methyl group in para position of the phenyl group, proved to be considerably potent. This compound exerts activity in both MDA-MB-231 and Hs578T cell lines with IC50 values of 8.11 ± 0.01 and 2.68 ± 0.16 μM, respectively, and is therefore considered an excellent lead compound for the treatment of TNBC.
TipoDissertação de mestrado
DescriçãoDissertação de mestrado em Química Medicinal
URIhttps://hdl.handle.net/1822/80772
AcessoAcesso restrito autor
Aparece nas coleções:BUM - Dissertações de Mestrado
CDQuim - Dissertações de Mestrado

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Diogo Filipe Lopes da Costa.pdf
  Até 2025-07-29
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