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https://hdl.handle.net/1822/80772
Título: | New chromene derivatives: synthesis and anticancer activity |
Outro(s) título(s): | Novos derivados de cromeno: síntese e atividade anticancerígena |
Autor(es): | Costa, Diogo Filipe Lopes da |
Orientador(es): | Proença, M. Fernanda R. P. Costa, Marta Sílvia Freitas |
Palavras-chave: | 2H-cromeno Atividade anticancerígena Cancro da mama Condensação de Knoevenagel TNBC 2H-chromene Anticancer activity Breast cancer Knoevenagel condensation |
Data: | 29-Jul-2021 |
Resumo(s): | O cancro é a principal causa de morte a nível mundial, responsável por 19.3 milhões de novos
casos e 9.96 milhões de mortes em 2020. Entre todos os tipos de cancro, o cancro da mama é o mais
incidente e é a principal causa de morte por cancro entre mulheres em todo o mundo. O cancro da
mama triplo-negativo (TNBC), o subtipo de cancro da mama mais agressivo e insensível a fármacos, é
caracterizado pela ausência de um alvo específico que possa ser usado como foco terapêutico. Assim,
atualmente, pacientes com este subtipo de cancro da mama carecem de uma terapia dirigida. É
particularmente relevante desenvolver novos fármacos, concebidos especificamente para este subtipo
agressivo.
Os derivados de cromeno constituem uma importante classe de compostos e um extenso
trabalho tem sido realizado na síntese de novos derivados para serem estudados como candidatos a
fármacos. O núcleo de cromeno está frequentemente associado à estrutura de compostos de origem
sintética e natural que exibem notáveis propriedades biológicas e farmacológicas, incluindo atividade
anticancerígena. O principal objetivo deste projeto foi a síntese de novos derivados de 2H-cromeno com
atividade anticancerígena aumentada para o TNBC.
Vários derivados de 2H-cromeno associados a um núcleo de imidazole ou purina substituídos
com um grupo fenilo foram preparados com sucesso por ajuste dos métodos experimentais.
Procedimentos baseados na condensação de Knoevenagel foram desenvolvidos, utilizando diferentes
salicilaldeídos e compostos de metileno ativado (previamente sintetizados), à temperatura ambiente, em
solução aquosa de NaHCO3. A posterior hidrólise limpa de 2-imino-2H-cromenos em HCl (37%), a 90 ºC,
resultou nos análogos 2-oxo-2H-cromenos. Globalmente, os compostos foram isolados com um elevado
grau de pureza, embora nem sempre em rendimentos desejáveis.
Os compostos sintetizados foram submetidos a ensaios biológicos para determinar a sua
potencial atividade anticancerígena em linhas celulares de cancro da mama triplo-negativas MDA-MB 231, MDA-MB-468 e Hs578T. No geral, os compostos exibiram maior afinidade para a linha celular MDA MB-231do que para as restantes duas linhas. O composto 8c, com um átomo de bromo na posição C6
do núcleo de cromeno e um grupo metilo na posição para do grupo fenilo, provou ser consideravelmente
potente. Este composto exerce atividade em ambas as linhas celulares MDA-MB-231 e Hs578T com
valores de IC50 de 8.11 ± 0.01 e 2.68 ± 0.16 μM, respetivamente, e é, portanto, considerado um
excelente composto lead para o tratamento do TNBC. Cancer is the leading cause of death globally that accounts for 19.3 million new cancer cases and 9.96 million cancer deaths in 2020. Amongst all cancer types, breast cancer ranks first for incidence and is leading cause of cancer death among women worldwide. Triple-negative breast cancer (TNBC), the most aggressive and drug-insensitive subtype of breast cancer, is characterized by the absence of a specific target that can be used as a therapeutic focus. Thus, currently, patients with this breast cancer subtype lack a targeted therapy. It is particularly relevant to develop new drugs, specifically designed for this aggressive subtype. Chromene derivatives constitute an important class of compounds and extensive work has been carried out on the synthesis of new derivatives to be studied as drug candidates. The chromene scaffold is often associated to the structure of both synthetic and natural products that exhibit noteworthy biological and pharmacological proprieties, including anticancer activity. The major aim of this project was the synthesis of new 2H-chromene derivatives with enhanced anticancer activity towards TNBC. Several 2H-chromene derivatives associated with a phenyl-substituted imidazole moiety or a phenyl-substituted purine moiety were successfully prepared by adjustment of the experimental methods. Procedures based on the Knoevenagel condensation were developed, using different salicylaldehydes and active methylene compounds (previously synthesized), at room temperature, in aqueous NaHCO3 solution. Further clean hydrolysis of 2-imino-2H-chromenes in HCl (37%), at 90 ºC led to 2-oxo-2H chromenes analogues. Overall, compounds were isolated with high purity grade, although not always in desirable yields. The synthesized compounds were submitted to biological assays to assess their potential anticancer activity in triple-negative breast cancer cell lines MDA-MB-231, MDA-MB-468 and Hs578T. In general, compounds exhibited enhanced affinity towards the MDA-MB-231 cell line, than towards the remaining two cell lines. Compound 8c, with a bromine atom in C6 position of the chromene scaffold and a methyl group in para position of the phenyl group, proved to be considerably potent. This compound exerts activity in both MDA-MB-231 and Hs578T cell lines with IC50 values of 8.11 ± 0.01 and 2.68 ± 0.16 μM, respectively, and is therefore considered an excellent lead compound for the treatment of TNBC. |
Tipo: | Dissertação de mestrado |
Descrição: | Dissertação de mestrado em Química Medicinal |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/80772 |
Acesso: | Acesso restrito autor |
Aparece nas coleções: | BUM - Dissertações de Mestrado CDQuim - Dissertações de Mestrado |
Ficheiros deste registo:
Ficheiro | Descrição | Tamanho | Formato | |
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