Implementation of new tools and approaches for the reconstruction of genome-scale metabolic models

Abstract

The reconstruction of high-quality genome-scale metabolic (GSM) models can have a rele vant role in the investigation and study of an organism, since these mathematical models can be used to phenotypically manipulate an organism and predict its response, in silico, under different environmental conditions or genetic modifications. Several bioinformatics tools and software have been developed since then to facilitate and accelerate the reconstruction of these models by automating some steps that compose the traditional reconstruction process. “Metabolic Models Reconstruction Using Genome-Scale Information” (merlin) is a free, user-friendly, JavaTM application that automates the main stages of the reconstruction of a GSM model for any microorganism. Although it has already been used successfully in several works, many plugins are still being developed to improve its resources and make it more accessible to any user. In this work, the new tools integrated in merlin will be described in detail, as well as the improvement of other features present on the platform. The general improvements performed and the implementation of the new tools, improve the overall user experience during the process of reconstructing GSM models in merlin. The main feature implemented in this work is the incorporation of the BiGG Integration Tool (BIT) in merlin. This plugin allows the collection of metabolic data that integrates the models present in the BiGG Models database and its association with the genome of the organism in study, by homology, creating, if possible, the boolean rule for each BiGG reaction in the model under construction. All the computation required to execute merlin’s BIT takes place remotely, to accelerate the process. Within a few minutes, the results are returned by the server and imported into the user’s workspace. Running the tool outside the user’s machine also brings advantages in terms of information storage, since the BiGG data structure that supports the entire tool is available remotely. The implementation of this tool provides an alternative to obtaining metabolic information from the KEGG database, the only option available in merlin so far. To test the implemented tool, several draft genome-scale metabolic networks were generated and analyzed.

A reconstrução de modelos metabólicos à escala genómica (MEG) de alta qualidade, pode desempenhar um papel relevante na investigação e estudo de um organismo, uma vez que estes modelos matemáticos podem ser utilizados para manipular fenotipicamente um organ ismo e prever a sua resposta, in silico, sob diferentes condições ambientais ou modificações genéticas. Várias ferramentas bioinformáticas e software têm sido desenvolvidos desde então para facilitar e acelerar a reconstrução desses modelos por automatização de algumas etapas que constituem o processo de reconstrução tradicional. O “Metabolic Models Reconstruction Using Genome-Scale Information” (merlin) é uma aplicação JavaTM gratuita, e fácil de utilizar, que automatiza as principais etapas de recon strução de um modelo MEG para qualquer microrganismo. Apesar de já ter sido utilizado com sucesso em vários trabalhos, muitos plugins ainda estão a ser desenvolvidas para aprimorar os seus recursos e torná-lo mais acessível a qualquer utilizador. Neste trabalho, serão descritas em detalhe as novas ferramentas integradas no merlin, bem como a melhoria de outras funcionalidades presentes na plataforma. As melhorias gerais realizadas e a implementação das novas ferramentas permitem melhorar a experiência global do utilizador durante o processo de reconstrução de modelos MEG no merlin. O principal recurso implementado neste trabalho é a integração da BiGG Integration Tool (BIT) no merlin. Este plugin permite a recolha dos dados metabólicos que integram os modelos presentes na base de dados BiGG Models e a sua associação ao genoma do organismo em estudo, por homologia, criando, se possível, a boolean rule para cada reação BiGG presente no modelo sob construção. Todo o processamento exigido para executar a BIT do merlin ocorre remotamente, para acelerar o processo. Em poucos minutos, os resultados são devolvidos pelo servidor e importados para o ambiente de trabalho do utilizador. A execução da ferramenta fora da máquina do utilizador traz também vantagens ao nível do armazenamento da informação, já que a estrutura de dados BiGG que sustenta toda a ferramenta está disponível remotamente. A implementação desta ferramenta fornece uma alternativa à obtenção de informação metabólica a partir da base de dados KEGG, única opção disponibilizada pelo merlin até ao momento. Para testar a ferramenta implementada, várias redes metabólicas à escala genómica rascunho foram geradas e analisadas.