Síntese assimétrica de Azafagomina e derivados através da metodologia de Diels-Alder

Abstract

Este trabalho teve como objectivo a síntese assimétrica da 1-azafagomina e derivados usando como estratégia a reacção de Diels-Alder entre um dieno contendo o 2,3,4,6-tetra-acetilglucopiranosilo como auxiliar quiral e a 4-fenil-1,2,4-triazole-3,5- diona (PTAD). O aducto foi obtido com total diastereosselectividade e foi sujeito a várias condições reaccionais que permitiram a sua derivatização, nomeadamente a substituição nucleofílica do auxiliar quiral com nucleófilos de carbono, oxigénio e enxofre, em meios reaccionais diferentes. Os resultados obtidos em meio ácido permitiram propor um mecanismo baseado na formação do ião N-acilhidrazónio. Verificou-se uma regiosselectividade com os nucleófilos de carbono, ocorrendo inversão da configuração em C-8. Com nucleófilos de oxigénio e enxofre verificou-se a formação de uma mistura de regioisómeros. Em meio básico, a reactividade do aducto 71 revelou-se inesperada. Neste caso é possível propor um mecanismo que passa pela formação de um intermediário planar, levando à formação de misturas racémicas. Com nucleófilos que não sejam simultaneamente bons grupos abandonantes a reacção mostrou-se regiosselectiva, ocorrendo a adição do nucleófilo em C-6 e eliminação da unidade O-glicosílica. No entanto, quando o nucleófilo é simultaneamente um bom grupo abandonante, não se obtém o produto resultante da adição nucleofílica, sendo isolado o dieno com a estrutura planar. A remoção do auxiliar quiral permitiu aceder ao aducto reduzido que por epoxidação gerou o oxirano precursor da 1-azafagomina. A abertura do anel de epóxido foi efectuada, em meio ácido e básico, com diferentes nucleófilos. Esta transformação permitiu obter o diol precursor da 1- azafagomina e outros derivados. Os resultados preliminares obtidos recentemente indicam que o tratamento do diol com NaBH4 origina o triol correspondente, o qual por hidrazinólise permite obter a 1-azafagomina.

The aim of this work was the asymmetric synthesis of 1-azafagomine and derivatives using Diels-Alder methodology as the key step of the strategy. The cycloadduct was prepared with complete diastereoselectivity from reaction of ethyl 5- (2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-2,4-pentadienoate with 4-phenyl- 1,2,4-triazole-3,5-dione (PTAD). The cycloadduct was reacted under different conditions, such as, nucleophilic substitution of the chiral auxiliary by carbon, oxygen and sulfur nucleophiles. The results obtained in acidic medium indicate that a mechanism based on the formation of the N-acylhydrazonium should occur. With carbon nucleophiles, the reactions were regioselective with inversion of the configuration at C-8. With oxygen and sulfur nucleophiles, a mixture of regioisomers was obtained. In basic medium, cycloadduct 71 has shown unexpected reactivity. The mechanism involves the formation of a planar diene intermediate, which leads to racemic mixtures. With nucleophiles that are not good leaving groups, reactions were regioselectives, with the nucleophile adding at C-6 followed by elimination of the Oglycosyl unit; when the nucleophile is also a good leaving group, the nucleophilic addittion product is not observed, with the planar diene being isolated instead. Removal of the chiral auxiliary, followed by epoxidation afforded the epoxide precursor of 1-azafagomine. Epoxide ring opening was carried out either in acidic or basic medium using various nucleophiles affordind the expected products, including the diol precursor of 1- azafagomine. The latest results indicate that treatment of diol with NaBH4 gave the corresponding triol, which by hydrazinolysis, affords 1-azafagomine.