Searching for the neurobiological targets through which prenatal glucocorticoids program adult social and affective behaviors

Abstract

Stress activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and leads to a controlled release of glucocorticoids (GCs) in the blood stream. Due to their numerous effects, synthetic GCs are often prescribed in clinics, as for example in 10% of preterm risk pregnancies in order to accelerate fetal lung maturation. Previous studies have shown that exposure to stress, or administration of GCs during pregnancy can contribute for the development of neuropsychiatric disorders later in life such as anxiety, depression and addiction. In this work we studied a rat model prenatally exposed to synthetic GC, dexamethasone, at embryonic days 18 and 19. Animals were subjected to standard behavioral tests to assess emotional and social behaviors, and, to further complement these results we measured the emission of ultrasonic vocalization (USVs). iuGC animals are hyperanxious, display enhanced fear response and present depressive-like behavior. In parallel, we hypothesized that emotional impairment observed in iuGC animals could influence social interaction. Indeed, prenatal GC exposure impairs social behavior at different ages, since iuGC animals present low motivation to engage in social play and seem to present less pleasure during the interaction. Considering the cross-talk between opioid-endocannabinoiddopaminergic circuits in both emotional and social behaviors, we further analysed levels of specific receptors in several regions of mesolimbic circuitry. We found prominent changes in Drd2, MOR1 and KOR1 in the nucleus accumbens and amygdala, which may underlie the abovementioned impaired behaviors. As these animals present a significant hypodopaminergic status in the mesolimbic circuitry, together with Drd2 molecular changes, in the last part of the project we decided to treat these animals with L-DOPA, a dopamine precursor. Administration of a therapeutic dose of L-DOPA reverted most of the emotional and social deficits observed in iuGC animals, suggesting a crucial role of dopaminergic transmission in this type of behaviors. Our results show that prenatal GC administration potentiates emotional and social deficits, probably as a consequence of a deficient dopaminergic signalling in the mesolimbic circuitry. Importantly, we were able to restrain these behaviors by a simple pharmacological approach.

O stress ativa o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal e conduz à libertação de glucocorticoides (GCs) na corrente sanguínea. Devido aos seus efeitos diversos, os GCs sintéticos são usados frequentemente na prática clínica, como por exemplo em gravidezes com risco de parto pré-termo, para promover a maturação pulmonar fetal. Estudos anteriores demonstraram que exposição ao stress, ou a administração de GCs durante a gravidez, pode contribuir para o desenvolvimento de doenças neuropsiquiátricas em adultos, tais como ansiedade, depressão e adição. Neste trabalho estudamos um modelo em rato de exposição ao GC sintético, dexametasona, nos dias embrionários 18 e 19 (iuGC). Os animais foram submetidos a uma bateria de testes comportamentais para avaliar o comportamento emocional e social, e, de forma a completar estes estudos, também medimos a emissão de vocalizações ultrassónicas (USVs). Os animais iuGC são mais ansiosos, apresentam comportamento do tipo depressivo, e uma resposta ao medo exacerbada. Em paralelo, avaliamos o comportamento social e vimos que estes animais apresentam uma menor antecipação para iniciar uma interação social e menos prazer na mesma. Considerando a interação entre os sistemas opioide-endocanabinoide-dopaminérgico neste tipo de comportamento, decidimos analisar os níveis de determinadas moléculas destes circuitos nestes animais. Identificamos alterações proeminentes no receptor Drd2, no MOR1 e KOR1 no nucleus accumbens e na amigdala no grupo iuGC. Uma vez que os iuGC apresentam um estádio hipodopaminergico substancial no circuito mesolimbico juntamente com alterações significativas de Drd2, decidimos tratar os animais com um precursor da dopamina, a L-DOPA. Administração de uma dose terapêutica de L-DOPA reverteu quase todas as alterações comportamentais dos animais iuGC. Estes resultados mostram que a administração pré-natal de GCs potencia o aparecimento de déficits emocionais e sociais, e que uma simples abordagem farmacológica com o objectivo de aumentar a dopamina nestes animais, foi suficiente para reverter a maioria das alterações comportamentais.