Pavlovian and instrumental behaviour in a model of prenatal exposure to glucocorticoids : an integrative approach

Abstract

Exposure to early life stress (ELS) or elevated levels of glucocorticoids (GC) has an enduring effect in the central nervous system (CNS), which can lead to maladaptive behaviour in adult life. Several studies suggest that ELS increases the vulnerability to develop psychiatric disorders, such as schizophrenia, depression or addiction. Synthetic GCs such as dexamethasone (DEX) are frequently prescribed in clinics, to ensure foetal lung maturation in preterm risk pregnancies. Despite its beneficial effects in the lungs, it has been shown that GCs can lead to long-lasting effects on brain function. Interestingly, neuronal dopamine (DA) populations seem to be particularly vulnerable to elevated levels of GCs. For example, adult rats exposed in utero to GC (iuGC) showed significant alterations in DAergic reward mesolimbic circuit, namely in the ventral tegmental area (VTA), nucleus accumbens (NAcc) and amygdala, alterations that occurred in parallel with increased drug-seeking behaviour. To further assess the integrity of the reward circuitry in iuGC animals, we decided to analyse their performance in the Pavlovian-to-instrumental (PIT) test, a paradigm that involves the ability of environmental stimuli to activate the memory of sensory-specific features of the outcome/reward used in instrumental conditioning. Interestingly, iuGC animals were impaired in both non-selective and selective protocols of PIT. Since PIT performance strongly depends on prefrontal cortex (PFC), we decided to perform a morphometric analysis of this brain region. iuGC treatment induced significant changes in the volume, cell numbers and neuronal morphology of the medial PFC and less so on the orbitofrontal cortex. Molecular analysis of these brain regions further revealed alterations on the expression levels of dopamine receptors (Drd) 1 and 2 and in molecules important for neuronal remodelling. Altogether, our results suggest that iuGC exposure alters the reward circuitry, impairing PIT performance. This reduction in the incentive salience attributed to cues predicting natural rewards can ultimately contribute for an increased vulnerability for non-natural rewards, and eventually explain the observed increased sensitivity and preference to drugs of abuse.

A exposição a stress pré-natal (SPN) ou a níveis elevados de glucocorticóides (GC), tem um impacto duradouro no sistema nervoso central (SNC), o que pode levar a alterações comportamentais na vida adulta. Vários estudos sugerem que o SPN aumenta a vulnerabilidade para o desenvolvimento de doenças psiquiátricas, tais como a esquizofrenia, depressão ou adição. GCs sintéticos como a dexametasona (DEX) são frequentemente prescritos na prática clínica, para assegurar maturação pulmonar fetal em situações de gravidez com risco de parto pré-termo. Apesar dos efeitos benéficos nos pulmões, vários estudos apontam para um efeito deletério no SNC. Curiosamente, as populações neuronais dopaminérgicas parecem ser particularmente vulneráveis a elevados níveis de GCs. Por exemplo, ratos adultos expostos in utero a GCs (iuGC) exibem alterações significativas no circuito dopaminérgico de recompensa – a via mesolimbica, nomeadamente na área tegmental ventral, no núcleo accumbens e amígdala; alterações essas associadas a um aumento de vulnerabilidade para drogas de abuso. A fim de avaliar a integridade do sistema de recompensa, analisamos a performance dos animais iuGC no teste Pavlovian-to-instrumental (PIT) transfer, que é um paradigma que envolve a capacidade de estímulos ambientais ativarem a memória de características sensoriais de recompensa no condicionamento instrumental. Uma vez que o PIT depende em grande parte do córtex pré-frontal (PFC), decidimos analisar esta região a nível estereológico e morfológico. Verificamos que a exposição a iuGC induz alterações significativas no volume, número de células e morfologia do PFC medial, com menor impacto no córtex orbitofrontal. Análise molecular destas regiões revelou ainda alterações na expressão dos receptores de dopamina 1 e 2, e de moléculas importantes para a remodelação neuronal. De uma forma global, os nossos resultados sugerem que exposição a iuGC altera o sistema de recompensa, inibindo a performance do PIT. Esta redução na motivação atribuída a pistas que predizem recompensas naturais pode, em último caso, contribuir para uma vulnerabilidade acrescida para recompensas não-naturais (drogas), e eventualmente explicar o aumento da sensibilização e preferência para drogas de abuso observada nestes animais.