Insights into the molecular mechanisms of aging and caloric restriction : the potential of three putative life-extending drugs in the nematode "Caenorhabditis elegans"

Abstract

O envelhecimento é um processo complexo associado a perda de saúde, pelo que o aumento da percentagem da população idosa ameaça tornar-se um problema social. Regular os mecanismos moleculares associados ao envelhecimento pode contribuir para o solucionar. A restrição calórica (CR) modula o processo de envelhecimento mas tem efeitos-secundários. Assim, é útil estudar os efeitos de compostos miméticos de CR. Primeiramente, a determinação da duração de vida de vermes N2 provenientes de dois stocks e de seis mutantes C. elegans confirmou que a longevidade pode ser modulada por mutações num único gene. De seguida neste projecto, três drogas cujo efeito foi previsto como mimético de CR foram testadas em C. elegans. Rapamicina encurta a duração de vida de vermes N2 na dose testada mais elevada mas não afectou a duração de vida de vermes provenientes de dois stocks na dose mais baixa. Também não afectou a duração de vida saudável de vermes N2 ou a duração de vida de vermes eat-2, modelo de restrição calórica. Tricostatina A não afectou a duração de vida ou vida saudável de vermes N2 ou cbp-1(ku258). Surpreendentemente, aumentou a duração de vida de vermes eat-2. Allantoína não afectou a duração de vida ou de vida saudável de vermes N2, eat-2 ou daf-16. Assim sendo, nenhuma das três drogas miméticas de CR aumentaram a duração de vida ou vida saudável de vermes wildtype quando administradas de modo crónico, nas doses testadas, indicando que nenhuma delas tem benefícios pró-longevidade ou actua de modo similar a restrição calórica nas condições experimentais específicas desde trabalho. O procedimento de transferência implementado neste trabalho não afectou a duração de vida nem a duração de vida saudável de vermes wild-type, mas pode ter condicionado a sua resposta às três drogas, em comparação com diferentes metodologias. Considerando estudos prévios, alguns resultados deste estudo sugerem que as três drogas interagem com vias de sinalização em C. elegans por mecanismos mais complexos do que previamente foi pensado e que o modo como as drogas são administradas pode ser um factor decisivo nos efeitos que induzem na longevidade e saúde de vermes wild-type e mutantes.

Aging is a complex process associated with decline in health, threatening to become a social and economic burden as the percentage of elderly people increases. Knowing how to regulate the molecular mechanisms associated with aging could help solving that problem. Caloric restriction (CR) modulates the process of aging in several animal models but induces negative side effects. Therefore, it is useful to study the effects of CR mimetics on health and longevity. In this project, the lifespan of two stocks of N2 worms and of six C. elegans mutants was determined, confirming that longevity can be modulated by single gene mutations. Next, three putative CR mimetics were tested in C. elegans. Rapamycin shortened N2 worms’ lifespan at the higher dose tested and failed to affect the lifespan of N2 worms from two stocks at the lower dose. It also did not affect the healthspan of N2 worms or the lifespan of eat-2 worms, the caloric restriction model. Trichostatin A failed to extend the lifespan or healthspan of N2 or cbp-1(ku258) animals. Surprisingly, it lengthened the lifespan of eat-2 worms. Allantoin did not affect the lifespan or healthspan of N2, eat-2 or daf-16 worms. Therefore, none of the three putative CR mimetics extended the lifespan or healthspan of wild-type worms when administered chronically, at the doses tested, indicating that none has pro-longevity benefits or act similarly to caloric restriction under the specific experimental conditions of this work. Although the transference procedure implemented in this work did not affect the lifespan or healthspan of wild-type worms, it might have conditioned C. elegans response to the three compounds, compared with different methodologies. Considering previous reports on the literature, some results in this work suggest that the three compounds interact with C. elegans signalling pathways through more complex mechanisms that previously thought and that the manner how drugs are administered to worms might be a decisive factor on the effects they induce in longevity and health in wild-type and mutant C. elegans.