Towards the molecular understanding of BACE1 and Aβ physiological role in thymus development and function

Abstract

APP misprocessing and Aβ overproduction represent a key neurodegenerative mechanism of Alzheimer’s disease (AD). APP misprocessing starts with APP cleavage by β-secretase enzyme BACE1 followed by another cleavage which is performed by γ-secretase enzymatic complex; this cellular pathway results in the production of Aβ that deposits into senile plaques that characterize AD. Many clinical and experimental studies suggest γ-secretase as a therapeutic target for AD but previous studies demonstrated that γ-secretase inhibitors induce alteration in thymocytes differentiation. Although other studies suggest BACE1 as an alternative target molecule for AD therapy, so far, there is no evidence about side effects of lack of BACE1 on thymocytes differentiation. Thus, in this work we aim to investigate the impact of BACE1 depletion on thymus, a main organ of immune system as well as on thymocytes differentiation using animals lacking BACE1 enzyme (BACE-KO). This study findings show that BACE-KO animals exhibit increased thymus compared their wild-type (WT) littermates but no clear differences in percentages of thymic sub-populations. Furthermore, thymus of BACE-KO animals had less reduction in weight and number of cells than WT to exposure to mild stressful stimuli. While WT animals present an increase in corticosterone levels after exposure to mild stressful stimuli, BACE-KO maintain their low levels, which could lead us to hypothesize that these differences are caused by an absence in the activation of the HPA-axis in BACE-KO animals in comparison with their WT littermates. These findings add to our knowledge about the involvement of BACE1 and possibly APP misprocessing in cellular mechanisms that regulate thymocytes selection and cell death while highlighting some side problems in BACE-based therapeutic strategies against AD.

O (mau) processamento do APP e a sobreprodução de Aβ representam um mecanismo neurodegenerativo chave na doença de Alzheimer. A via amiloidogénica começa com a clivagem do APP pela beta-secretase (BACE1), seguindo-se outra clivagem feita pelo complexo enzimático da gamasecretase; esta via celular resulta na produção de Aβ que se deposita nas placas senis características do Alzheimer. Muitos estudos clínicos e experimentais sugerem a gama-secretase como um alvo terapêutico para a doença de Alzheimer, mas os estudos realizados demonstram que os inibidores da gama-secretase têm um lado imunossupressor indesejável que bloqueia o desenvolvimento dos timócitos. Embora outros estudos sugiram a BACE1 como uma molécula terapêutica alternativa no tratamento da doença de Alzheimer, até agora não há evidências acerca da ausência/inibição da BACE1 no desenvolvimento dos timócitos. Assim sendo, o objetivo deste trabalho de Mestrado é investigar o impacto da perda de BACE1 no timo, o órgão principal do sistema imunitário, bem como no desenvolvimento dos timócitos, usando animais que não têm a enzima BACE1 (BACE-KO). Os resultados deste estudo mostram que os animais BACE-KO exibem um aumento no timo em comparação com os seus wild- type (WT) littermates mas não apresenta diferenças nas percentagens das populações tímicas. Além disso, o timo dos animais BACE-KO apresenta menor redução no peso e no número de células do que os WT expostos aos estímulos moderados de stress. Enquanto os animais WT apresentam um aumento nos níveis de corticosterona depois da exposição ao stress, os BACE-KO mantêm os níveis baixos, o que nos pode levar a colocar em hipótese que estas diferenças são causadas pela ausência da ativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) nos animais BACE-KO em comparação com os seus WT littermates. Estes resultados atribuem um envolvimento da BACE1 e possivelmente do mau processamento do APP em mecanismos celulares que regulam a seleção dos timócitos e morte celular enquanto realçam alguns problemas nas estratégias terapêuticas baseadas na BACE no combate à doença de Alzheimer.