Decoding the role of IL-10 in aging

Abstract

Chronic inflammation is present in several diseases from autoimmunity to cancer, neurodegenerative diseases and others. A chronic state of low-grade inflammation, known as inflammaging, has also been linked to aging. To counteract this chronic inflammation, the anti- inflammatory cytokine interleukin (IL)-10 appears as a potential candidate. IL-10 has a broad role in regulating the immune system and has several distinct actions in different cells. Due to its great therapeutic potential in inflammatory and autoimmune diseases, understanding the impact of IL-10 in the organism homeostasis is fundamental. Our group has been investigating this issue, by resorting to a novel mouse model of inducible IL-10 over-expression (pMT-10). Previous results indicated that pMT-10 mice over-expressing IL-10 for 30 days develop a myeloproliferative phenotype, which is similar to that of animal models and patients with myeloproliferative neoplasms and is compatible with an aged hematopoietic system. The main aim of this thesis was to extensively characterize at the organism level the effects of 75 days of sustained IL-10 over-expression. Interestingly, we found that pMT-10 mice die prematurely and present hair depigmentation, along with an histological phenotype suggestive of an aged skin. This skin phenotype is marked by a reduction of dermal and skin fat thickness, wound healing delay and alterations at the hair follicle (HF) level, including the frequency, length and melanin content. Resorting to an ex vivo model, we found the cellular phenotype of fibroblasts retrieved from pMT-10 mice that over-expressed IL-10 for 75 days to be compatible to that of elderly fibroblasts. Finally, using an in vitro system, we gained evidence that IL-10 triggers cellular senescence in mouse adult fibroblasts. Together, these data disclosed IL-10 over- expression to induce multiple phenotypes that parallel premature aging and age-related diseases. In all, this thesis brings novel insight on the biology of IL-10, which might shed light into novel targets involved in aging and into the importance of immune-driven aging, showing that immune balances, rather than inflammaging play a role in this process.

A inflamação crónica está presente em várias doenças desde autoimunidade, cancro, doenças neurodegenerativas, entre outras. O estado crónico de inflamação de baixo grau também está associado ao envelhecimento. Para contrariar esta inflamação, a citocina anti- inflamatória IL-10 aparece como um potencial candidato. A IL-10 tem variadas funções na regulação do sistema imune e atua de diferentes formas em diversas células. Devido ao seu potencial terapêutico em doenças inflamatórias e auto-imunes, é fundamental perceber o impacto da IL-10 na homeostasia do organismo. O nosso grupo tem estudado essa questão, utilizando para isso um modelo de murganho (pMT-10) na qual é possível induzir a expressão de IL-10. Estudos anteriores demonstraram que murganhos pMT-10 expostos à IL-10 por um período de 30 dias desenvolvem um fenótipo mieloproliferativo que se assemelha ao fenótipo apresentado por pacientes e modelos animais de neoplasias mieloproliferativas e, que para além disso, é compatível com um sistema hematopoiético envelhecido. O principal objetivo desta tese é caracterizar extensivamente as alterações induzidas no organismo por 75 dias de expressão excessiva de IL-10. Nesse sentido descobrimos que murganhos pMT-10 expostos à IL-10 morrem prematuramente e desenvolvem despigmentação do pelo, acompanhado por um fenótipo histológico sugestivo de uma pele envelhecida. Este fenótipo é caracterizado por uma redução das camadas derme e hipoderme da pele, um atraso na cicatrização de feridas e alterações ao nível dos folículos capilares, incluindo a frequência, comprimento e conteúdo de melanina. Utilizando um modelo ex vivo, encontramos um fenótipo celular de fibroblastos retirados de murganhos pMT-10 que expressaram IL-10 por 75 dias semelhante ao de fibroblastos envelhecidos. Finalmente, usando um sistema in vitro, obtivemos evidências de que a IL-10 desencadeia senescência celular em fibroblastos de murganhos. No seu conjunto, estes resultados evidenciam múltiplos fenótipos induzidos pela expressão excessiva de IL-10 associados a um envelhecimento prematuro e a doenças relacionadas com o envelhecimento. Este trabalho revela assim novos aspetos da biologia da IL-10, fornecendo novos alvos envolvidos no envelhecimento precoce, e demonstra a importância de um sistema imunitário no envelhecimento.