Síntese de novos péptidos antioxidantes de penetração celular com alvo na mitocôndria

Abstract

A mitocôndria desempenha um papel vital na regulação do metabolismo de energia celular. A sua capacidade de regular o equilíbrio redox é fundamental no controlo da vida e da morte celular. Desta forma, o mau funcionamento da mitocôndria causado por danos oxidativos tem sido associado a várias patologias humanas, tais como doenças neurodegenerativas e síndrome metabólica.1,2 Assim, o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas envolvendo a diminuição do stress oxidativo mitocondrial é de grande importância.3,4 Nas últimas duas décadas, muitos péptidos modificados estruturalmente foram sintetizados a fim de melhorar a sua capacidade de atravessar a membrana celular, mantendo baixa toxicidade e imunogenicidade.5 Os péptidos capazes de transportar e entregar uma ampla variedade de cargas bioativas intactas – desde proteínas a moléculas terapêuticas – através da membrana celular são conhecidos como péptidos de penetração celular (CPPs). Estes são péptidos curtos (5 a 30 aminoácidos de comprimento) com propriedades catiónicas e/ou anfipáticas, que apresentam uma toxicidade muito baixa. São derivados de proteínas naturais ou sintéticos. Desta forma, a conjugação de moléculas/agentes terapêuticos com CPPs permite uma penetração melhorada não só através da membrana celular como dentro de organelos específicos, tais como o núcleo e a mitocôndria.5,6 Os péptidos de penetração mitocondrial (MPPs) representam uma direção relativamente nova no desenvolvimento de vetores com alvo na mitocôndria. São péptidos curtos e com alta capacidade de penetração na mitocôndria. A estrutura dos MPPs é geralmente catiónica e hidrofóbica, o que facilita a permeação através da membrana mitocondrial e a acumulação na matriz mitocondrial.7 Várias abordagens foram desenvolvidas e vários estudos mostram bons resultados na terapia do cancro, proteção cardíaca e outras doenças cardiovasculares bem como neuroproteção nas doenças de Parkinson e Alzheimer ou em distúrbios metabólicos.8 Os péptidos curtos de Szeto-Schiller (SS) desenvolvidos por Szeto e Schiller são os antioxidantes direcionados para a mitocôndria mais promissores.9 Estes péptidos são tetrapéptidos projetados com resíduos aromáticos alternados e aminoácidos básicos.9,10 Neste trabalho é apresentada uma revisão teórica sobre o estudo dos péptidos de penetração celular e péptidos de penetração mitocondrial assim como a sua importância na terapêutica. Propomos, também, expandir a síntese de novos péptidos com um resíduo de 3,4-di hidroxifenilglicila11 para isso, uma estratégia baseada na reação de Ugi foi utilizada.

The mitochondria play a vital role in regulating cellular energy metabolism. Their ability to regulate the redox/oxidative balance is critical in controlling cellular life and death. Thus, mitochondrial dysfunction caused by oxidative damage has been implicated in several human pathologies such as neurodegenerative diseases and metabolic syndromes.1,2 The development of new therapeutic strategies involving the minimization of mitochondrial dysfunction is of major importance.3,4 In the last two decades, many structurally modified peptides have been synthesized in order to improve their ability to cross the cell membrane while maintaining low toxicity and immunogenicity.5 Peptides capable of transporting and delivering of a wide variety of intact bioactive cargoes – from proteins to therapeutic molecules – across the cellular membrane are known as cell-penetrating peptides, (CPPs). These are short peptides (5 to 30 amino acids long) with cationic and/or amphipathic properties present very low cytotoxicity. They are derived either from natural proteins or synthetically prepared. Thus, the conjugation of molecules/therapeutic agents with CPPs allows an improved uptake not only across the cellular membrane, but also into specific organelles such as the nucleus and the mitochondria.5,6 Mitochondria penetrating peptides (MPPs) represent a relatively new direction in the development of mitochondria targeting vectors since these short peptides have high mitochondria uptake. The structure of MPPs is generally cationic and hydrophobic, which facilitates permeation through the hydrophobic mitochondrial membrane and accumulation in the mitochondria matrix.7 Several approaches have been undertaken and several basic research studies have shown successful results for cancer therapy, cardiac protection and other cardiovascular diseases as well as neuroprotection in Parkinson’s and Alzheimer’s diseases or for metabolic disorders.8 The short Szeto-Schiller (SS) peptides developed by Szeto and Schiller are one of the most promising mitochondria-targeted antioxidants.9 These peptides are tetrapeptides designed with alternating aromatic residues and basic amino acids.9,10 In this work, a theoretical review on the study of cell penetrating peptides and mitochondrial penetrating peptides as well as their importance in therapy. We also propose to expand the synthesis of new peptides derived from 3,4-dihidroxyphenylglycine11 for this, a strategy based on the Ugi reaction was used.