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https://hdl.handle.net/1822/75991
Título: | Novel cork-based compounds for biomedical applications: from antibacterials to the modulation of neurodegeneration |
Outro(s) título(s): | Novos compostos baseados em cortiça para aplicações biomédicas: de antibacterianos a modeladores de neurodegeneração |
Autor(es): | Araújo, Ana Rita Rodrigues |
Orientador(es): | Pires, Ricardo Alexandre Rodrigues Reis, R. L. |
Palavras-chave: | Alzheimer Disease Amyloid-b peptide Cork Dendrimers Vescalagin b-Amilóide Cortiça Dendrímeros Doença de Alzheimer Vescalagina |
Data: | 28-Jul-2020 |
Resumo(s): | Polyphenols are extensively studied due to their wide range of bioactivities. In this thesis we used this
knowledge to evaluate a series of cork-based polyphenols/extracts to act: as anti-bacterial agents (Chapter
3); in the reduction of UV-mediated toxicity (Chapter 4); and as modulators of amyloid-b (Ab)
aggregation/cytotoxicity (hallmark of Alzheimer’s disease, AD, Chapter 5). We found that
vescalagin/castalagin (extracted/purified from cork powder) are the main responsibles for the bioactivities
of cork extracts due to their galloyl (Ga) units. Cork extracts rich in vescalagin/castalagin protected cells
from UV-mediated cell death (Chapter 4). They also inhibited the folding of amyloid-like peptides/proteins
from the extracellular matrix of bacteria, blocking the formation of biofilms (Chapter 3); as well as to
remodel the Ab aggregation into non-toxic forms (Chapter 5). We then synthesized (Chapter 6) three Gapresenting
dendrimers that recapitulate the vescalagin/castalagin bioactivities, and showed that
dendrimers with 6 Ga units present a compromise between bioactivity and hydrophilicity enabling their
use in the cellular environment while drastically reducing the presence of toxic Ab oligomers. We also
showed (Chapter 7) that glycosaminoglycans’ (GAGs) building blocks and their analogues, e.g.
glucosamine-6-sulfate (GlcN6S) and glucosamine-6-phosphate (GlcN6P), complement the bioactivities of
vescalagin/castalagin in the context of AD by: modulating the Ab-mediated toxicity; reducing membrane
dysfunction; re-establishing healthy insulin signaling; lowering the acetylcholinesterase activity to basal
levels; and reducing inflammation markers. We further developed a self-assemble monolayer (SAM)
platform (Chapter 8) able to recapitulate the influence of the GAGs sulfation degree on the presentation
of fibronectin (Fn) and its impact in the adhesion/morphology of stem cells. Overall, we show that corkbased
compounds, e.g. vescalagin/castalagin, present a wide range of bioactivities (e.g. anti-UV, antibacterial,
anti-amyloidogenic) that are recapitulated by Ga-presenting dendrimers.
Vescalagin/castalagin/Ga-terminated dendrimers can be used alone or in combination with GlcN6S or
GlcN6P to reduce AD hallmarks. We also show that the sulfation degree presented on SAM-coated
surfaces is critical for their bioactive character. Os polifenóis são muito estudados dado a sua ampla bioatividade. Nesta tese, usámos este conhecimento para avaliar vários compostos/extratos da cortiça para atuarem como: anti-bacterianos (Capítulo 3); anti- UV (Capítulo 4); e moduladores da agregação/toxicidade da b-amilóide (Ab) (associado à doença de Alzheimer, AD, Capítulo 5). Demonstrámos que a vescalagina/castalagina presentes nos extratos de cortiça são essenciais para a sua bioatividade, dada a presença do grupo galoíl (Ga). Extratos ricos em vescalagina/castalagina reduziram a morte celular mediada pela radiação UV (Capítulo 4) e inibiram a organização dos péptidos/proteínas da matriz extracelular de bactérias, bloqueando a formação de biofilme (Capítulo 3). A vescalagina/castalagina foram ainda capazes de remodelar o Ab em formas não tóxicas (Capítulo 5). Também sintetizámos dendrímeros apresentando a unidade Ga (Capítulo 6) mimetizando a bioatividade da vescalagina/castalagina. O dendrímero com 6 Gas apresentou um compromisso entre bioatividade/hidrofilicidade, permitindo a sua utilização no ambiente celular e reduzindo a toxicidade dos oligómeros de Ab. Provámos ainda (Capítulo 7) que a glucosamina-6-sulfato (GlcN6S) e a glucosamina-6-fosfato (GlcN6P) apresentam bioatividade complementar à da vescalagina/castalagina no contexto da AD, reduzindo a toxicidade do Ab, protegendo a membrana celular, normalizando a sinalização da insulina, reduzindo a atividade da acetilcolinesterase e a expressão dos marcadores de inflamação. Também desenvolvemos uma plataforma de “self-assemble monolayers” (SAMs, Capítulo 8) capaz de mimetizar a influência do grau de sulfatação dos glicosaminoglicanos (GAGs) na apresentação de fibronectina e o seu impacto na adesão/morfologia de células estaminais. Em resumo, identificámos uma vasta bioatividade da vescalagina/castalagina (ex. anti-UV, anti-bacteriana, anti-amiloidogénica) que pode ser mimetizada por dendrímeros apresentando unidades de Ga. A vescalagina/castalagina/dendrímeros de Ga são capazes de reduzir as várias características da AD, de uma forma individual ou em combinação com GlcN6S/GlcN6P. Também demonstrámos que o grau sulfatação apresentado em superfícies cobertas por SAMs é critico para o seu carácter bioativo. |
Tipo: | Tese de doutoramento |
Descrição: | Tese de Doutoramento em Engenharia de Tecidos, Medicina Regenerativa e Células Estaminais |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/75991 |
Acesso: | Acesso aberto |
Aparece nas coleções: | I3Bs - Teses de doutoramento |
Ficheiros deste registo:
Ficheiro | Descrição | Tamanho | Formato | |
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