Unveiling the protective role of acetate in the toxicity of food contaminants in human colon

Abstract

O cólon humano possui diferentes espécies de microrganismos, capazes de modular o ecossistema intestinal, dado que desempenham um papel em vários processos fisiológicos essenciais para a homeostasia humana. Entre esses processos, a produção de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC), nomeadamente o acetato, propionato e butirato, atraíram muito interesse principalmente devido às suas propriedades antineoplásicas, especialmente contra o cancro colorretal (CCR). O acetato, o AGCC mais abundante no cólon humano, tem sido associado a efeitos protetores em células CCR e o nosso grupo de investigação já reportou que esse metabolito inibe a proliferação e autofagia das células CCR, induz apoptose, promove permeabilização da membrana lisossomal e altera o fenótipo glicolítico. Distúrbios na microbiota do cólon podem ser causados por uma ampla gama de xenobióticos, sendo os pesticidas um dos mais frequentes. Esses produtos químicos são introduzidos diariamente na nossa dieta e sabe-se que a exposição crónica alimentar a níveis inseguros de pesticidas está relacionada a uma vasta gama de disfunções, distúrbios e promoção de certos tipos de cancro, como o CCR. O tebuconazol, um dos fungicidas mais utilizados na agricultura, tem sido relatado como um possível agente cancerígeno. Sendo o cólon um dos principais alvos desse fungicida, o nosso grupo demonstrou que em células normais do cólon, este inibe o crescimento celular, induz morte celular por produção de espécies reativas de oxigénio (ERO) associada à apoptose numa linha celular de cólon normal. Dessa forma, o objetivo desta tese de mestrado foi entender se o acetato é capaz de proteger contra os efeitos do tebuconazol nas células normais do cólon. Os nossos resultados sugerem uma possível tendência para um papel protetor do acetato através do aumento da proliferação, viabilidade celular e atividade mitocondrial. Este é o primeiro estudo a investigar um papel protetor do acetato na toxicidade de contaminantes alimentares no cólon humano, o que pode ajudar na descoberta de novas abordagens na prevenção do CCR.

The human colon harbours different species of microorganisms, which are capable of modulate the intestinal ecosystem since they play a role in several physiologic processes essential for the human homeostasis. Between these processes, the production of short chain fatty acids (SCFA), namely acetate, propionate and butyrate, have attracted a lot of interest mainly due to their antineoplastic capabilities especially against colorectal cancer (CRC). Acetate, the most abundant SCFA in the human colon, have been associated with protective effects against CRC cells and our research group have already reported that this metabolite inhibits CRC cell proliferation and autophagy, induces apoptosis, promotes lysosomal membrane permeabilization and changes the glycolytic phenotype. Disruptions in colon microbiota can be caused by a wide range of xenobiotics, being pesticides one of the most frequent. These chemicals are daily introduced into our diet and chronic dietary exposure to unsafe levels of pesticides is known to be related with a wide range of organs dysfunctions, disorders and the promotion of certain types of cancer, such as CRC. Tebuconazole, is one of the most used fungicides in agriculture and has been pointed as a possible carcinogen. Being the colon one of the main targets of this fungicide, our group proved that in normal colon cells it inhibits cell growth, induce cellular death through apoptosis associated ROS production in normal colon cell line. The aim of this master thesis was to understand if acetate is able to protect against tebuconazole effects in normal colon cells. Our results suggest a possible tendency for a protective role of acetate through the increasing of the cell proliferation, viability and mitochondrial activity. This is the first study uncovering a protective role of acetate in the toxicity of food contaminants in human colon, which may help in the finding new approaches in CRC prevention.