Cognitive perfomance: exploring the role of interleukin-10 in male mice

Abstract

Nas últimas décadas a interação entre o sistema imunitário e o sistema nervoso central foi bastante investigada. Vários estudos demonstraram que o fenótipo de células T e o desequilíbrio entre citocinas pró- e anti-inflamatórias pode levar a alterações cognitivas. A presença de um perfil de citocinas pró-inflamatório em humanos foi associado ao declínio cognitivo. Em murganhos a produção de citocinas tais como o interferão (IFN) -γ, interleucina (IL)-4, IL-13 e IL-6 demostraram modular a performance cognitiva. No entanto, os mecanismos subjacentes ao papel das citocinas anti-inflamatórias no desempenho cognitivo carecem de um estudo mais aprofundado. Estudos anteriores mostraram que a ausência da citocina anti-inflamatória IL-10 está associada a comportamentos do tipo depressivo em murganhos fêmea, mas não em machos. A administração de IL-10 recombinante reverteu este fenótipo, fortalecendo assim a associação entre IL 10 e o comportamento do tipo depressivo em fêmeas. Resultados não publicados do nosso laboratório mostram que a ausência de IL-10 está associada com uma pior performance cognitiva em murganhos fêmea, mas o fenótipo cognitivo nos machos ainda é desconhecido. O objetivo deste trabalho foi avaliar o fenótipo cognitivo e o comportamento social de murganhos machos sem expressão de IL-10. Para entender os mecanismos subjacentes a esta interação também analisamos a morfologia dos neurónios e o perfil imunológico. Nesta dissertação mostramos que os animais machos IL-10 KO não apresentam problemas locomotores nem comportamentos do tipo ansioso ou depressivo. Os murganhos machos IL-10 KO também não apresentam alterações na memória de referência, memória de curto prazo ou memória associativa. Também não foram observados distúrbios sociais nos animais machos IL-10 KO. No entanto, os murganhos machos IL-10 KO apresentam alterações cognitivas nas estratégias utilizadas em tarefas de aprendizagem que envolvam a memória espacial. Nos neurónios granulares do giro dentado (DG) do hipocampo, não foram encontradas diferenças no número de nódulos, mas os animais IL-10 KO apresentam dendrites mais curtas e alterações no número de interseções a distâncias especificas do soma. A analise do perfil imunológico mostrou que os animais IL-10 KO apresentam uma maior percentagem de neutrófilos e células T CD4 + EM, e menor percentagem de células B no sangue. Não foram encontradas diferenças nos nódulos linfáticos (LN) cervicais profundos nas populações celulares analisadas, mas os murganhos IL-10 KO apresentam maior percentagem de células T CD4 + EM nos LN inguinais.

The interaction between the immune and central nervous systems has been under investigation for many years. Several studies showed that the T cell phenotype and an imbalance between pro- and anti-inflammatory cytokines can lead to cognitive impairment. In humans, a pro-inflammatory cytokine profile has been associated with cognitive impairment. In mice interferon (IFN)-γ, interleukin (IL)-4, IL-13 and IL-6 showed to modulate cognitive performance. However, the specific mechanisms underlying the role of anti-inflammatory cytokines, in cognition must be explored. Previous studies have demonstrated that the absence of IL-10, an anti-inflammatory cytokine, is associated with depressive-like behavior in female mice, but not in male mice. Administration of recombinant IL-10 reversed this phenotype, strengthening the association between IL-10 and depression in females. Unpublished results from our group show that IL-10 absence also induces cognitive impairment in female mice, but the cognitive phenotype in males is still unknown. The aim of this work was to assess the cognitive phenotype and social behavior of male mice lacking the expression of IL-10. To understand the mechanisms underlying this interaction we also analyzed neuronal morphology and the immune system profile. Here we show that IL-10 KO male animals display no locomotor impairment, and no evidence of anxious or depressive-like behavior, as previously demonstrated. Similarly, we found that these animals have no alterations in reference memory, short-term memory or associative memory. No social deficits were observed in IL-10 KO male animals either. On the other hand, we show that male mice lacking IL 10 present cognitive deficits when choosing strategies to perform spatial learning and memory tasks. Studying the hippocampal dentate gyrus (DG) granular neurons, no differences were found on the number of nodes. However, IL-10 KO animals have shorter dendrites and differences in the number of intersections, at different distances from the soma, when compared with WT littermates. Finally, we observed high percentage of neutrophils and EM CD4+T cells, and lower percentage of B cells in the blood of IL-10 KO mice. No alterations were found in deep cervical lymph nodes (LN), but IL-10 KO mice present higher percentage of EM CD4+ T cells in inguinal LN comparing with WT littermates.