A positive modulator of AMPA receptors against AD pathology: in vivo studies

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disorder among the elderly, estimated to affect approximately 47 million people worldwide, a number that is expected to triple in just 3 decades. While the currently available drugs only temporarily improve memory and cognitive function or delay the progression of dementia, there is no effective cure at the moment with AD remaining a devastating disorder with unclear initiators. Clinical evidence suggests that stressful life events can be a risk factor for AD while recently, depression, another stress-related disorder, is also shown to predispose to AD. Experimental evidence supports stress as the pathological link between depression and AD, as stress and main stress hormones, glucocorticoids, trigger the two AD pathomechanisms, A overproduction and Tau hyperphosphorylation; both trigger neuronal malfunction and loss with glutamate excitotoxicity having an essential role in AD neuropathology. Based on the above, this Master thesis investigates the potential therapeutic action of S 47445, a positive allosteric modulator of AMPA receptors, against Ab-driven AD pathology using two experimental set-ups: i) Aβ oligomers hippocampal injection followed by acute administration of the S47445 compound and, ii) combined chronic stress/Aβ1-40-infusion model. Our findings demonstrate that S 47445 compound reverted different short- and long-term memory deficits found in our AD model, suggesting a beneficial effect of hippocampus- and prefrontal-cortex-dependent function. Indeed, S 47445 was able to ameliorate the spatial and reference memory deficits found upon hippocampal injection of Aβ oligomers and to revert the recognition and spatial reference memory impairments in the stress/Aβ1-40-infusion model. Notably, S 47445 protective action was specific to the modulation of the cognitive dimension of behavioral deficits in of this AD model, as it exhibited no positive impact on mood deficits (lack of anxiolytic or anti-depressive effects). These studies constitute the first in vivo evidence of the potential therapeutic benefit of S 47445, targeting AMPA receptors and their signaling against AD pathology.

A doença de Alzheimer é a doença neurodegenerativa mais prevalente entre a população idosa, e estima se que afete cerca de 47 milhões de pessoas mundialmente, um número que se espera triplicar nas próximas 3 décadas. Enquanto que as terapias disponíveis apenas melhoram temporariamente a memória e a função cognitiva ou atenuam a progressão da doença, ainda não existe uma cura efetiva para esta patologia, pelo que a doença de Alzheimer continua uma condição devastadora, cujos fatores iniciantes permanecem ainda pouco claros. Evidências clínicas sugerem que eventos de vida stressantes podem constituir um fator de risco para a doença de Alzheimer, enquanto que também já foi demonstrado que a depressão, outra patologia associada ao stress, pode predispor para a doença de Alzheimer. Evidências experimentais suportam um papel do stress na conexão entre a depressão e a doença de Alzheimer, uma vez que o stress e as hormonas do stress, os glucocorticoides, despoletam dois mecanismos patológicos da doença de Alzheimer, a produção excessiva de Aβ e a hiperfosforilação da proteína Tau; ambos levam á má função e perda neuronal, sendo que a excitotoxicidade glutamatérgica exerce também um papel essencial na patologia da doença de Alzheimer. Tendo isto em consideração, a presente tese de mestrado investiga o potencial terapêutico do S47445, um modulador alostérico positivo dos recetores AMPA, contra a patologia de Alzheimer, usando duas experiências principais: i) injeção da forma oligomérica da Aβ no hipocampo seguida de administração aguda do S47445 e, ii) modelo combinatório de stress e infusão de Aβ1-40. Os nossos resultados demonstram que o composto S47445 consegue reverter tanto os déficits de memória a curto prazo como de memória a longo prazo do nosso modelo de Alzheimer, sugerindo um efeito benéfico nas ações dependentes da função do hipocampo e córtex pré-frontal. De facto, o composto S47445 foi capaz de atenuar os déficits da memória espacial e de referência resultantes da injeção da forma oligomérica da Aβ no hipocampo, e de reverter os déficits de memória no modelo combinado de stress e Aβ. É de salientar que a ação benéfica do composto foi específica na modulação da dimensão cognitiva dos déficits comportamentais do modelo, uma vez que não exibiu nenhum impacto positivo nos déficits humorais (falta de efeitos ansiolíticos e antidepressivos). Estes estudos constituem as primeiras provas in vivo do potencial terapêutico do S47445, tendo como alvo os recetores AMPA e a sua sinalização contra a patologia de Alzheimer.