Genomic and immunoinformatic analysis of Dengue virus

Abstract

Dengue is a vector-borne disease caused by the Dengue virus (DENV) and is currently considered as a major public health problem. It is estimated that approximately four billion people are at risk of DENV infection and 400 million are infected every year. DENV can be phylogenetically divided into four serotypes and several genotypes. The pathology caused by DENV ranges from mild flu-like symptoms to potentially lethal complications that are often associated with infection with different serotypes. Taking advantage of 2177 publically available whole-genome sequences we explored, by phylogenetic analysis, the global genetic population structure of DENV and identified serotype/genotype-associated genetic diversity. The results support that serotype 4 is the most genetically distinct, while serotype 2 and 3 are the closest. The analysis of the phylogenetic patterns of DENV also highlighted 7 sequences that are likely to belong to previously unidentified genotypes. In addition, we mapped 1613 experimentally validated T cell epitopes to the studied sequences and identified clusters of serotype and genotype specific epitopes. Most interestingly, we found that 17 of the 1613 epitopes studied were hyperconserved and could be combined to achieve above 90% predicted coverage in the human population. Overall, this work supports that the diversity of DENV could be even larger than what was considered as new genotypes are likely to exist. This raises the importance of detailed molecular surveillance of DENV. Despite the high diversity, it was possible to find T cell epitopes with high levels of conservation. These epitopes could be useful for the development of effective immunotherapy strategies to prevent severe forms of dengue.

A dengue é uma doença transmitida por vetores causada pelo vírus da Dengue (DENV) e atualmente é considerada um importante problema de saúde pública. Estima-se que aproximadamente quatro bilhões de pessoas estejam em risco de infeção pelo DENV e 400 milhões sejam infetadas de novo a cada ano. O DENV pode ser filogeneticamente dividido em quatro serotipos e vários genótipos. A patologia causada por DENV varia entre sintomas moderados (semelhantes aos da gripe) até complicações potencialmente letais que são frequentemente associadas a infeções com diferentes serotipos. Partindo de 2177 sequências de genoma completo publicamente disponíveis, exploramos, por análise filogenética, a estrutura genética global do DENV e identificamos a diversidade genética associada a serotipos e genótipos. Os resultados suportam que o serotipo 4 é o mais geneticamente distinto, enquanto os serotipos 2 e 3 são os mais próximos. A análise dos padrões filogenéticos destas sequências de DENV também destacou 7 sequências que provavelmente pertencerão a genótipos previamente não identificados. Mapeamos ao total das sequências analisadas 1613 epítopos de células T validados experimentalmente e, assim, identificamos clusters de epítopos específicos de serotipo e genótipo. De forma muito relevante, descobrimos que 17 dos 1613 epítopos estudados são hiperconservados e quando combinados apresentam um resposta estimada em mais de 90% na população humana. Em síntese, com a potencial descoberta de sequencias de novos genótipos, este trabalho evidenciou uma maior diversidade de DENV do que a que era conhecida. Estes dados reforçam a importância da vigilância molecular detalhada do DENV. Apesar da elevada diversidade foi possível encontrar epítopos de células T com altos níveis de conservação. Estes epítopos podem ser úteis para o desenvolvimento de estratégias de imunoterapia eficazes para prevenir formas graves de dengue.