Predicting the impact of psychoactive compounds on human gut bacteria with metabolic modelling

Abstract

O intestino humano é composto por muitos micróbios, a microbiota, que vai desde bactérias e vírus até archaea e eukaria, sendo que as bactérias anaeróbicas compõem a maior parte, com cerca de 500- 1000 espécies bacterianas. Cada bactéria tem um genoma que abrange milhares de genes e cada pessoa tem um conjunto diferente de bactérias. A medicação tem surgido como um dos fatores extrínsecos do hospedeiro que tem um forte impacto na variação da composição da microbiota intestinal humana. Uma vez que os recetores dos medicamentos, as enzimas que os metabolizam e os seus transportadores são produtos de genes que apresentam polimorfismos, a genética introduz variabilidade nas respostas dos indivíduos aos medicamentos e pode ser a causa das reações adversas a estes. O metabolismo celular é um sistema confiável para a análise preditiva dos efeitos secundários dos medicamentos, uma vez que pode ser transformado num modelo preditivo, designado como modelo metabólico à escala genómica. Este estudo baseia-se na investigação de Maier et al 2018, que testou o efeito de 1197 medicamentos que não têm como alvo as bactérias comensais do intestino (como medicamentos para o sistema nervoso) contra bactérias que são representativas do intestino humano, de forma a perceber se estes têm um efeito antibiótico secundário. Neste estudo, foi analisado o efeito destes medicamentos no crescimento da bactéria Bacteroides thetaiotaomicron, in silico, através de dois modelos metabólicos (para comparação), um dos quais foi curado manualmente e obtido da literatura e o outro foi reconstruído neste estudo com uma ferramenta automática chamada CarveMe. Este estudo mostra que apenas 4 medicamentos tiveram o mesmo efeito na bactéria in vitro e num dos modelos in silico, sendo que no outro apenas 2. Algumas hipóteses podem ser formuladas, entre as quais que nenhum destes modelos é representativo do metabolismo da bactéria ou que as condições experimentais não foram exatamente representadas nos modelos in silico.

The human gut is comprised of many microbes, the microbiota, ranging from bacteria and viruses to archaea and eukarya, being that anaerobic bacteria make up the most part, with about 500-1000 bacterial species. Each bacterium has a genome encompassing thousands of genes and each person has a different set of bacteria. Medication has been emerging as one of the host extrinsic factors that has a strong impact in the variance of the human gut microbiota composition. Since drug receptors, drug metabolising enzymes and drug transporters are the products of genes that exhibit polymorphisms, genetics introduces variability among the response of individuals and may be the cause of adverse reactions to treatment. Cellular metabolism is a reliable system for predictive analysis of drugs side effects since it is a genome wide network that can be turned into a predictive model, designated as genome-scale metabolic model (GSMM). This study is based on the experimental Maier et al 2018 research, that screened 1197 drugs not targeted at human gut commensal bacteria (such as nervous system drugs) against representatives of the human gut, to investigate the antibiotic-like side effect of these drugs. In the present study, it is analysed the effect of these drugs on the growth of the bacterium Bacteroides thetaiotaomicron, in silico, through two GSMMs (for comparison purposes), one of which manually curated and obtained from literature and the other reconstructed in this study with the use of an automatic tool named CarveMe. It was found that only 4 drugs had corresponding results in vitro and in one of the in silico models and only 2 in the other model. Some hypotheses can be made, such as that these GSMMs are not representative of the bacterium metabolism or that the experimental conditions were not exactly represented in the models.