T cell differentiation as a core component of multiple sclerosis pathogenesis

Abstract

Falha na manutenção da tolerância, particularmente das células T, é descrita como subjacente à patogénese da esclerose múltipla (EM). As células T são produzidas no timo e estudos anteriores mostraram que pessoas com EM remitente-recorrente (pcEMRR) têm uma função tímica reduzida, um sistema imunitário envelhecido e células reguladoras disfuncionais. No entanto, pouco se sabe sobre as alterações imunitárias presentes no início da doença, o que é crucial para entender a etiologia da EM e encontrar novos alvos de diagnóstico e/ou terapêuticos. As terapias modificadoras da doença (TMD) atuam nas células T e têm sido eficazes na prevenção da progressão da EMRR, mas são ineficazes em pessoas com EM progressiva primária (pcEMPP), uma forma menos comum de EM. Alterações observadas nas células imunitárias de pcEMPP sugerem o envolvimento destas células nessa forma da doença. Neste projeto, pretendemos fornecer uma avaliação integrada da função tímica, da homeostasia das células T periféricas e das células reguladoras em pcEMRR recém-diagnosticadas e sem tratamento prévio e em pcEMPP, em comparação com controlos saudáveis controlados para idade e sexo. Além disso, pretendemos fornecer uma visão integrada sobre o efeito de diferentes TMD em pcEMRR em comparação com pcEMRR sem tratamento prévio. Observamos um empobrecimento das células T de memória tanto em pcEMRR quanto em pcEMPP em comparação com controlos saudáveis. Além disso, pcEMRR têm uma percentagem maior de células T reguladoras naïve e pcEMPP um número menor de células T reguladoras ativadas HLA-DR+. PcEMRR têm uma percentagem maior de células NK imaturas que expressam recetores inibitórios, e tanto pcEMRR quanto pcEMPP têm uma percentagem maior de células NK maduras a expressar recetores ativadores. PcEMPP têm uma percentagem maior de células NKT que expressam recetores ativadores e inibitórios em comparação com controlos saudáveis. Em relação ao efeito das TDM nas células imunitárias periféricas de pcEMRR, dois grupos foram formados devido ao efeito das TDM em subpopulações de células T. Em contraste com pcEMRR tratadas com teriflunomida, natalizumab ou IFNb (cluster 2), pcEMRR tratadas com fumarato de dimetilo, alemtuzumab ou fingolimod (cluster 1) mostram uma diminuição do número da maioria das subpopulações de células T em comparação com pcEMRR sem tratamento. O efeito dos TDM no número de células NK variou amplamente entre as TDM. No geral, este estudo esclarece sobre as características imunitárias presentes nas diferentes formas de EM e contribui para a sua melhor compreensão. Também elucida sobre o efeito de diferentes TDM nas células do sistema imunitário periférico. Estudos adicionais sobre os efeitos dessas alterações imunitárias podem esclarecer o seu papel na fisiopatologia da EM.

Failure to maintain tolerance, particularly of T cells, has been described to underlie the pathogenesis of multiple sclerosis (MS). T cells are produced in the thymus, and previous studies have shown that people with (pw) MS have reduced thymic function, an aged adaptive immune system and impaired regulatory cell activity. However, little is known about the immune changes that occur at the onset of the disease, which could be crucial to understanding the aetiology of MS and provide new diagnostic and/or therapeutic targets. Disease-modifying therapies (DMTs) that target T cells have been effective in delaying the progression of relapsing-remitting MS (RRMS), but are ineffective in people with primary progressive MS (pwPPMS), a less common form of MS. However, changes in immune system cells in pwPPMS have been observed, suggesting their involvement in this form of MS. In this project, we aimed to provide an integrated assessment of thymic function, peripheral T cells and regulatory cells homeostasis in treatment-naïve newly diagnosed pwRRMS and in pwPPMS, compared with age- and sex-matched healthy controls. In addition, we aimed to provide an integrated view regarding the effect of different DMTs in pwRRMS compared with treatment-naïve newly diagnosed pwRRMS. We observed an impoverishment of peripheral memory T cells in both pwRRMS and pwPPMS compared to healthy controls. In addition, pwRRMS have a higher percentage of naive regulatory T cells and pwPPMS have a lower number of activated HLA-DR regulatory T cells. PwRRMS have a higher percentage of immature NK cells expressing inhibitory receptors, and both pwRRMS and pwPPMS have a higher percentage of mature NK cells expressing activating receptors. PwPPMS have a higher percentage of NKT cells expressing activating and inhibitory receptors compared to healthy controls. Regarding the effect of different DMTs on peripheral immune cells of pwRRMS, two clusters were formed based mainly on the effect of the DMTs on T cell subsets. In contrast to pwRRMS treated with teriflunomide, natalizumab or IFNb (cluster 2), pwRRMS treated with dimethyl fumarate, alemtuzumab or fingolimod (cluster 1) show a decrease in the numbers of most of the T cell subsets evaluated compared to treatment-naïve pwRRMS. The effect of DMTs on NK cell numbers varied widely between DMTs. Overall, this study provides insights into the immune features that characterise different progression forms of MS and contributes to a better understanding of the pathogenesis of MS. It also elucidates the effect of different DMTs on the cells of the peripheral immune system. Further studies of the effects of these immune changes may clarify their role in the pathophysiology of MS.