Sound processing in autism spectrum disorder

Abstract

A perturbação do espectro do autismo (PEA) afeta o neurodesenvolvimento e é caracterizada por dificuldades de comunicação, de interação social, e comportamentos restritos e/ou estereotipados, afetando uma em cada 100 crianças mundialmente. Dentro do espectro, há ampla variação nos sintomas e gravidade, tornando cada indivíduo com PEA único. A presença de problemas sensoriais é uma característica reconhecida da PEA, sendo que quase 85% dos indivíduos apresentam processamento sensorial atípico, especialmente auditivo, com grande impacto no seu comportamento e quotidiano. Ainda assim, os mecanismos neurobiológicos subjacentes permanecem pouco claros, limitando o desenvolvimento de tratamentos. Esta tese teve como objetivo principal investigar os problemas no processamento sensorial auditivo na PEA, primeiramente através de uma revisão sistemática da literatura existente sobre integridade da função cognitiva, sistema auditivo periférico e central na PEA. Os resultados sugerem défices no processamento sensorial, especialmente discriminação e deteção de sons em ambientes ruidosos, podendo afetar o desenvolvimento da linguagem e comunicação. Também se observam alterações no córtex auditivo, nomeadamente desequilíbrio excitatório-inibitório (E/I) em áreas relevantes para o processamento auditivo, possivelmente devido a alterações no desenvolvimento. Para avaliar a neurobiologia das alterações auditivas na PEA, estudámos uma linha transgénica de ratinho contendo uma mutação humana ligada à PEA no gene SHANK3 (Shank3*InsG3680). Estes ratinhos exibem comportamentos repetitivos e défices sociais, demostrando a sua relevância como modelo animal de PEA. Além disso, possuem uma forte preferência pelo silêncio num novo teste comportamental auditivo, sugerindo hipersensibilidade auditiva. Assim, estudámos o seu córtex auditivo primário (A1) a nível funcional e molecular. Registos de eletrofisiologia in vivo demostraram atividade neuronal alterada, com aumento de eventos burst e tendência de aumento de spikes totais nos ratinhos Shank3*InsG3680. Registos ex-vivo revelaram redução na relação E/I de interneurónios em A1 (diminuição da inibição local), com maior densidade de interneurónios PV-positivos e alterações nas redes perineuronais ao longo da idade, possivelmente um mecanismo compensatório para evitar excitação excessiva. Estas descobertas contribuem para uma melhor compreensão da base neurobiológica da PEA, podendo auxiliar futuras intervenções terapêuticas para os desafios sensoriais em PEA.

Autism spectrum disorder (ASD) is a complex neurodevelopmental condition characterized by communication difficulties, social interaction deficits, and the presence of restricted and/or stereotyped behaviors and interests, affecting approximately one in 100 children worldwide. Within the ASD spectrum, there is a wide variation in the symptoms and its severity, making each individual with ASD unique. Sensory issues are recognized as a key component of ASD, with nearly 85% of individuals experiencing atypical sensory processing. Auditory processing issues can significantly impact behavior and daily life, yet its underlying neurobiological mechanisms remain elusive, hindering the development of effective treatments. The primary aim of this thesis was to investigate auditory sensory processing issues in ASD. We started by systematically reviewing the existing literature on the integrity of cognitive function, the peripheral auditory system, and the central auditory nervous system in ASD. Results suggest deficits in low-level sensory processing, particularly in pitch discrimination and sound detection in noisy environments, that may impact language development and communication skills. Alterations in the auditory cortex also seemed to be present, namely excitatory-inhibitory imbalance in areas related to auditory processing, possibly linked to early developmental changes. To further explore the neurobiological basis of auditory alterations in ASD, we studied a transgenic mouse line with a human ASD-linked mutation in the SHANK3 gene (the Shank3*InsG3680 mice). These mice exhibit repetitive behaviors and social interaction deficits, underscoring its relevance as an ASD animal model. Additionally, we developed a novel auditory behavioral test that revealed a strong behavioral preference for silence in these Shank3*InsG3680 mice, suggesting the presence of auditory hypersensitivity. Accordingly, we studied their primary auditory cortex (A1) brain region at a functional and molecular level. In vivo recordings in Shank3*InsG3680 mice demonstrated altered neuronal activity, with increased burst events and a trend for increased total spike count. Furthermore, ex vivo patch-clamp recordings in Shank3*InsG3680 mice revealed a reduced excitatory/inhibitory ratio in A1 interneurons, suggesting decreased local inhibitory drive in A1. Results also revealed a higher density of PV-positive interneurons in A1 of Shank3*InsG3680 mice, along with age-dependent alterations in perineuronal nets (PNNs), which could be a potential compensatory mechanism to maintain network stability and prevent excessive excitation. Overall, these findings contribute to a better understanding of ASD's neurobiological basis and may help in designing future therapeutic interventions to address sensory challenges in individuals with ASD.