Síntese de análogos da tacrina

Abstract

O trabalho de investigação que se encontra descrito nesta tese está relacionado com a tacrina, um fármaco comercializado na forma de cloridrato como CognexÒ e destinado a tratar doentes de Alzheimer, que actua como inibidor da acetilcolinesterase. Vários grupos de investigação têm desenvolvido trabalhos com vista a obter análogos de tacrina com maior actividade e menos efeitos secundários nocivos que a tacrina, que é a 9-aminoacridina. Neste projecto pretendia-se observar qual o efeito que teria a substituição do anel A da tacrina por um arilpirazole na actividade biológica. O projecto iniciou-se com a preparação de cinco 1-aril-5-amino-4- cianopirazoles, que seriam usados como precursores. A partir destes aminocianopirazoles e de outros disponíveis no laboratório sintetizaram-se os produtos finais com base na síntese de Friedländer de quinolinas. Este método envolveu o aquecimento de um orto-aminonitrilo, uma cetona cíclica e um ácido de Lewis. O solvente que se utilizou foi o 1,2-dicloroetano mas algumas experiências foram realizadas sem solvente ou em fase sólida. Como ácidos de Lewis usaram-se AlCl3 e ZnCl2 suportado em sílica ou sem suporte. Desta maneira, e partindo de três cetonas cíclicas (ciclo-hexanona, ciclopentanona e 4-metilciclo-hexanona), prepararam-se doze análogos da tacrina, novos, embora com rendimentos baixos, que foram completamente caracterizados. No caso da 1,3-ciclo-hexanodiona apenas se isolou o precursor, de cadeia aberta, do análogo de tacrina pretendido. Procedeu-se ainda a alquilação da posição 9 da cloro-tetra-hidro-acridina com etilenodiamina, e da tacrina com ácido bromoacético. Ao derivado obtido ligou-se a glicina. Tentou-se ainda fazer reagir a tacrina com aminoácidos (alanina, glicina, prolina e valina) tendo-se obtido misturas complexas, tendo sido possível observar sinais nos espectros de RMN de protão atribuíveis ao produto que era esperado.

The work described in this thesis is related to tacrine a drug that is marketed in the form of its hydrochloride salt as CognexÒ for Alzheimer’s patients and acts as acetylcholinesterase inhbitor. Tacrine is 9-aminoacridine and several research groups worked on the preparation of analogues in order to obtain compounds more potent with lower side effects. In this project the aim was to observe how the replacement of ring A of tacrine would influence the biological properties. The work started with the preparation of five 1-aryl-5-amino-4-cyanopyrazoles. Those compounds, which were synthesized before, plus others that were available in the laboratory were used as starting materials for the next step. The synthetic method used to prepare the analogues of tacrine was based on the Friedländer method for quinolines, involving reaction between an orthoaminonitrile, a cyclic ketone in the presence of a Lewis acid and heat. In general 1,2- dichloethane was used a solvent, but experiments without solvent or in solid phase were also performed. AlCl3, ZnCl2 and silica supported ZnCl2 were used as Lewis acids. In this manner and starting from 3 ketones (cyclohexanone, cyclopentanone and 4- methylcyclohexanone) twelve new compounds were obtained, albeit in low yields, and fully characterized. In the case of 1,3-cyclohexanedione only the open chain precursor of the expected tacrine analogue was isolated. 9-Chlorotetrahydroacridine was reacted with ethylenediamine and tacrine with bromoacetic acid. The derivative further reacted whit glycine. Reactions between tacrine and aminoacids (alanine, glycine, proline and valine) yielded complex mixtures of products, among which in some cases signals corresponding to the expected product were found on the proton NMR spectra.