Study of the role of monocarboxylate transporters in colorectal carcinoma

Abstract

Colorectal carcinoma (CRC) is the second leading cause of cancer-related death in industrialized countries. Despite 5-fluorouracil (5-FU) being one of the most efficient therapeutics in the treatment of CRC, new strategies of combination of other agents have been developed, aiming to improve its anti-tumour efficacy and decrease sideeffects. Similar to most malignant tumours, CRC is highly glycolytic, producing large amounts of lactic acid, which is effluxed to the tumour microenvironment via lactate transporters, namely monocarboxylate transporters (MCTs). MCTs are potential therapeutic targets in solid tumours including CRCs. The aim of this work was to explore the role of MCTs in CRC, by evaluating the effects of MCT inhibitors on human colon carcinoma cell viability, migration, lactate efflux, and MCTs expression. Furthermore, we intended to evaluate the effect of the combination of the MCT inhibitor alfa-cyano-4-hidroxycinnamic (CHC), with 5-FU in human colon carcinoma cell viability and migration. Our results showed that CHC has an inhibitory effect on HCT-15 and Co-115 colon carcinoma cell viability being this effect greater in HCT-15 cells than in Co-115 cells. CHC also inhibited HCT-15 cell migration, reinforcing the sensitivity of these cells to CHC. Furthermore, our results suggested that CHC was also able to decrease lactate efflux and probably MCT1 expression in HCT-15 cells. On the other hand, ARC155858 had no effect on both HCT-15 and Co-115 cell viability, as indicated by MTT assay and morphological analysis. However, it will be necessary to evaluate its effect on cell viability, by trypan blue assay, and cell proliferation. In this work, it was also demonstrated, for the first time, that CHC potentiated the cytotoxic effect of 5-FU in HCT-15 and Co-115 colon carcinoma cells. Our findings provide important evidence for the role of MCTs in CRC as well as for the exploitation of MCTs as therapeutic targets in CRC. Additionally, our results show evidences for the benefit of combining MCT inhibitors with conventional anticancer chemotherapy.

O carcinoma colorectal (CCR) é a segunda causa de morte por cancro nos países industrializados. Apesar do 5-fluorouracilo (5-FU) ser uma das terapêuticas mais eficazes no tratamento do CCR, novas estratégias de combinação de outros agentes têm sido desenvolvidas, no sentido de diminuir as suas reacções adversas. Tal como a maioria dos tumores malignos, o CCR é altamente glicolítico e produz grandes quantidades de ácido láctico, que é transportado para o microambiente tumoral através de transportadores de lactato, nomeadamente os transportadores de monocarboxilatos (MCTs). Os MCTs são potenciais alvos terapêuticos em tumores sólidos, inclusive nos CCRs. O objectivo deste trabalho foi explorar o papel dos MCTs no CCR, através da avaliação dos efeitos dos inibidores dos MCTs na viabilidade, migração, efluxo de lactato e expressão dos MCTs em células humanas do carcinoma do cólon. Além disso, avaliou-se o efeito da combinação do inibidor dos MCTs, ácido alfa-ciano-4- hidroxicinâmico (CHC), com o 5-FU, na viabilidade e migração em células humanas do carcinoma do cólon. Os nossos resultados mostraram que o CHC tem um efeito inibitório na viabilidade das células HCT-15 e Co-115, sendo este efeito maior nas células HCT-15. O CHC inibiu também a migração das células HCT-15, reforçando a sua sensibilidade ao CHC. Além disso, os nossos resultados também sugeriram que o CHC foi capaz de diminuir o efluxo de lactato e provavelmente a expressão do MCT1. Por outro lado, o AR-C155858 não teve efeito na viabilidade de ambas as linhas celulares, HCT-15 e Co- 115, como indicado pelo ensaio MTT. Contudo, será necessário avaliar o seu efeito na viabilidade celular, pelo ensaio do trypan blue, bem como na proliferação celular. Neste trabalho, foi também demonstrado, pela primeira vez, que o CHC potenciou o efeito citotóxico do 5-FU nas células HCT-15 e Co-155. Os nossos resultados fornecem evidências importantes para o papel dos MCTs no CCR, bem como para a exploração dos MCTs como alvos terapêuticos. Além disso, este estudo mostra evidências para o benefício da combinação de inibidores dos MCTs com a quimioterapia convencional.