Síntese de análogos flexíveis da clozapina

Abstract

O trabalho de investigação que se encontra descrito nesta tese está relacionado com a síntese de análogos flexíveis da clozapina, um fármaco comercializado como Clozaril®, destinado a tratar doentes com esquizofrenia. Embora revele graves efeitos secundários, a clozapina, o primeiro antipsicótico de segunda geração a ser usado no tratamento da esquizofrenia é tido ainda hoje como uma referência em termos de actividade biológica. Neste trabalho foi feita a síntese e caracterização de novos compostos que resultaram da reacção entre a unidade de 4-clorobenzeno-1,2-diamina e/ou 2-amino-4-clorobenzonitrilo de modo a introduzir diferentes substituintes em cada um dos grupos amina/ciano. A reacção das o-fenilenodiamina com aldeídos aromáticos permitiu, em alguns casos, gerar as iminas monosubstituídas, que ciclizaram intramolecularmente para gerar os 2- arilbenzimidazoles. Nesta reacção também se formaram as di-iminas, que evoluíram para os N-benzil-2-arilbenzimidazoles correspondentes. Como a imina monosubstituída revelou ser bastante instável, alterou-se a estratégia sintética protegendo uma das funções amina por reacção com um isocianato. Verificou-se que a reacção não era selectiva originando uma mistura de produtos mono- e disubstituídos. A reacção entre as o-fenilenodiaminas e ortoformiato de etilo foi também testada, verificando-se sempre a formação do produto cíclico, o 1H-benzo[d]imidazole. A reacção das o-fenilenodiaminas com derivados de etoximetileno geraram as enaminas aromáticas correspondentes. O insucesso para gerar o anel de 7-membros por ciclização intramolecular levou a introduzir no anel aromático a função imina por reacção com aldeídos. A reactividade destes compostos foi estudada sob radiação de microondas, que, mais uma vez não induziu a ciclização desejada. O problema de selectividade deixa de existir quando o 2-aminobenzonitrilo reage com aldeídos aromáticos, gerando a imina. A reacção do 2-aminobenzonitrilo com ortoésteres foi realizada em diferentes condições experimentais. Foi possível gerar os imidatos pretendidos, mas também se formaram estruturas diméricas, em ácido sulfúrico e acetonitrilo. Em ácido acético, sem solvente, e à temperatura ambiente ou em éter de petróleo e ácido acético, sob refluxo, formaram-se estruturas triméricas distintas, que carecem ainda de confirmação. Foram preparadas as amidinas por reacção do imidato aromático com as aminas secundárias cíclicas. Estes compostos foram enviados para testes de actividade biológica em receptores de serotonina e dopamina.

Clozapine, the first second-generation antipsychotic to be used in the treatment of schizophrenia, is still considered the “gold standard” in the treatment of the disease. However, serious side-effects constitute a serious draw-back to the widespread use of the drug. The design of new analogs, with reduced side-effects, is highly desirable. The research work reported is related to the synthesis of flexible analogs of clozapine. New compounds incorporating the 1,2-diamino-4-chlorobenzene and/or 2-amino-4- chlorobenzonitrile core unit were prepared and characterized, using the reactivity of the amino and cyano groups. The reaction of o-phenylenediamines with aromatic aldehydes led, in some cases, to the monosubstituted imines, that cyclised intramolecularly to generate the corresponding 2- arylimidazoles. This reaction also led to the di-imines that evolved to N-benzyl-2- arylbenzimidazoles. Considering the poor stability of the monosubstituted imine, the synthetic strategy evolved to protect one of the amino groups upon reaction with an isocyanate. This reaction was not selective, leading to a mixture of mono- and di-substituted products. The reaction of o-phenylenediamines with triethylorthoformate led always to the cyclic 1H-benzo[d]imidazole. The reaction of o-phenylenediamine with ethoxymethylene derivatives led to the corresponding aromatic enamines. Attempts to generate the seven-membered ring by intramolecular cyclization upon microwave irradiation proved unsuccessful. The second amino group was reacted with aromatic aldehydes to generate imines. Intramolecular cyclization of these compounds under microwave irradiation also failed to occur. Selectivity is no longer a problem when the starting material is the 2-aminobenzonitrile. The reaction with aromatic aldehydes leads to the corresponding imine. The reaction with orthoesters allowed the isolation of the imidate, but dimeric and trimeric structures were also isolated and tentatively identified. The reaction pathway strongly depends on the experimental conditions. When the reaction was carried out in acetonitrile using sulphuric acid as catalyst, a dimer of 2-aminobenzonitrile, incorporating a C-H unit from the orthoester, was isolated. Three aromatic units were combined to generate two different trimeric structures when acetic acid was used as solvent or as a catalyst in petroleum ether. The reaction of the aromatic imidate with secondary cyclic amines led to the corresponding amidines that were submitted for biological tests on serotonin and dopamine receptors.