Síntese de novas tieno [3,2-b] piridinas usando acoplamentos C-O, C-C e C-N catalisados por cobre ou paládio e reacções com arilisocianatos, como potenciais compostos anti-tumorais e anti-angiogénicos

Abstract

Neste trabalho sintetizaram-se vários produtos resultantes de acoplamentos catalisados por cobre ou paládio (C-O, C-C e C-N), derivados de tieno[3,2-b]piridinas funcionalizadas, tanto no anel da piridina como no de tiofeno. Alguns destes produtos de acoplamento possuindo grupos fenilamina, originaram diarilureias por reacção com arilisocianatos. As tienopiridinas usadas como componentes de acoplamento, 3-amino- 6-bromotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de metilo e 3-aminotieno[3,2-b]piridina-2- carboxilato de metilo, foram preparadas por reacção do 5-bromo-3-nitropiridina-2- nitrilo ou 3-fluoropiridina-2-nitrilo, respectivamente, com tioglicolato de metilo em meio básico. Obtiveram-se di(hetero)ariléteres a partir do 3-amino-6-bromotieno[3,2- b]piridina-2-carboxilato de metilo e de fenóis substituídos com grupos OMe e F nas posições orto, meta e para por acoplamento C-O do tipo Ullmann, catalisado por cobre usando a N,N-dimetilglicina como ligando. Os di(hetero)ariléteres obtidos foram submetidos a ensaios de actividade anti-tumoral em três linhas celulares tumorais humanas, MCF-7 (adenocarcinoma da mama), A375-C5 (melanoma) e NCI-H460 (nonsmall cell lung cancer). Os compostos metoxilados em orto e meta apresentaram muito baixos valores de GI50 (1,2-2,5 μM), o que os torna promissores como compostos antitumorais. Foram ainda obtidos a partir do 3-amino-6-bromotieno[3,2-b]piridina-2- carboxilato de metilo, produtos de acoplamento de Suzuki-Miyaura (C-C), usando (hetero)arilpinacolboranos. Obtiveram-se também produtos de acoplamento C-N de Buchwald-Hartwig, tanto a partir do composto 3-aminotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de metilo como a partir de um produto de acoplamento de Suzuki-Miyaura, através do grupo 3-amino destes compostos, usando o 4-bromonitrobenzeno como componente halogenado. Os compostos de acoplamento C-N possuindo um grupo nitro, foram reduzidos aos correspondentes compostos aminados. A partir destes últimos e de um composto de acoplamento de Suzuki-Miyaura, com um grupo fenilamina na posição 6 do sistema tienopiridínico, obtiveram-se derivados de difenilureias por reacção com diferentes arilisocianatos.

In this work several products derivatives of functionalized thieno[3,2- b]pyridines were synthesized by copper or palladium catalyzed couplings (C-O, C-C and C-N), either in the pyridine or in the thiophene ring. Some of these products bearing phenylamine groups originated diarylureas by reaction with arylisocyanates. The thienopyridines used as coupling components, methyl 3-amino-6-bromothieno[3,2- b]pyridine-2-carboxylate and methyl 3-aminothieno[3,2-b]pyridine-2-carboxylate were prepared by reaction of 5-bromo-3-nitropyridine-2-carbonitrile or 3-fluoropyridine-2- carbonitrile respectively, with methyl thioglycolate in basic medium. Di(hetero)arylethers were obtained from methyl 3-amino-6-bromothieno[3,2- b]pyridine-2-carboxylate and substituted phenols with OMe and F groups in the positions ortho, meta and para, using the Ullmann-type coupling catalyzed by copper, with N,N-dimethylglycine as a ligand. The di(hetero)arylethers obtained were tested for anti-tumor activity in three human tumor cell lines, MCF-7 (breast cancer), A375-C5 (melanoma) e NCI-H460 (non-small cell lung cancer) and the methoxylated compounds in the ortho and meta positions, presented very low GI50 values (1.2 to 2.5 μM), which make them promising as antitumor compounds. From the methyl 3-amino-6-bromothieno[3,2-b]pyridine-2-carboxylate Suzuki- Miyaura (C-C) cross-coupling products using (hetero)arylpinacolboranes were also obtained. Buchwald-Hartwig C-N coupling products were obtained, either from the methyl 3-aminothieno[3,2-b]pyridine-2-carboxylate or from a Suzuki-Miyaura coupling product by reacting the 3-amino group with 4-bromonitrobenzene as the halogenated component. The C-N coupling products bearing a nitro group, were reduced to the corresponding amino compounds. From the latter and from a Suzuki-Miyaura coupling product with a phenylamine group in the 6-position of the thienopyridine system, diarylurea derivatives were obtained by reaction with different arylisocyanates.