The impact of stress in the risk-based decision-making processes : insights from the lab and the clinics

Abstract

Decision-making is a routine in our daily life, constituting one of the most prominent differential features of each human being. Several psychiatric disorders, including obsessive compulsive spectrum disorders, schizophrenia and depression, present significant impairments of decisionmaking abilities. Decision-making requires complex cognitive processes, modulated by a variety of intrinsic and environmental elements, including stress. Indeed, the brain networks involved in decision-making, have been found to be targeted by chronic stress exposure. In the present series of studies, we have thoroughly characterized how decision-making processes, namely pavlovian-to-instrumental transfer (PIT) processes and risk-based decisionmaking, can be influenced by chronic stress, detailing some neurochemical, neuroanatomical and neurophysiologic mechanisms underlying these changes and proposing therapeutic interventions to revert stress-induced impairments. We also explored the relationship between stress and features of obsessive compulsive disorder and analyzed risk-based decision-making in a cohort of patients with this psychiatric pathology. We show that chronic stress transiently impairs PIT, reducing the ability of environmental cues to influence instrumental actions, and induces a risk-aversive behavior in a novel decision making task. Using c-fos labeling techniques we found that stress-induced risk-aversion was related with an overactivation of the orbitofrontal and insula cortices. Chronic stress also induced an hypertrophy of apical dendritic trees of layer II/III pyramidal neurons of the orbitofrontal cortex, an effect that was also observed in neurons activated during the decision-making task. Finally, we reveal that stress induces a hypodompaminergic status in the orbitofrontal cortex, characterized not only by decreased dopamine levels, but also by an increased expression of the D2 receptor, and show that stress-induced changes in risk-based behavior can be reverted by systemic administration of the D2/D3 agonist quinpirole. In a separate set of experiments, we found that obsessive compulsive patients displayed higher levels of perceived stress and cortisol, when compared with age and sex-matched healthy controls, and had difficulties in risk-based decisionmaking that correlated with decreased activity in the dorsal striatum when deciding, hypoactivation of the amygdala before making high-risk choices and increased activity in several areas of the (orbito)fronto-striato-thalamic circuit implicated in decision upon loosing. In this thesis we show that chronic stress profoundly influences decisions, biasing behavior to risk-aversion, and impairing PIT. We further revealed that stress is also associated with symptoms in obsessive compulsive disorder patients, who present impairments in risk-based decision-making. We conclude by suggesting that decision-making deficits are key in obsessive compulsive disorders clinical presentation and might be used as diagnosis and/or prognosis markers and finally hypothesize that the neurochemical mechanisms and therapeutic approaches identified in the study of chronic stress effects can be translated to obsessive-compulsive spectrum disorders and challenge our current knowledge, paving the way for new treatments.

A forma como tomamos decisões é uma das características mais diferenciadoras dos indivíduos. Alterações dos processos de tomada de decisão são frequentes em várias doenças psiquiátricas, incluindo as doenças do espectro obsessivo-compulsivo, a esquizofrenia e a depressão. A tomada de decisão envolve processos cognitivos complexos que são modulados por uma panóplia de elementos internos e externos dos indivíduos, incluindo o stresse. Sabe ainda que este último, sobretudo em situações de exposição prolongada, modula as áreas e as redes cerebrais que se sabe estarem implicadas nos processos de tomada de decisão. Nos estudos apresentados nesta tese, caracterizamos a forma como os processos de tomada de decisão, nomeadamente os processos de transferência pavloviano-instrumental (PIT) e a decisão baseada no risco, podem ser influenciados pelo stresse crónico. Adicionalmente, detalhamos alguns dos mecanismos neuroquímicos, neuroanatómicos e neurofisiológicos subjacentes às alterações encontradas e propomos intervenções terapêuticas capazes de reverter as consequências negativas induzidas pelo stresse crónico nos processos de tomada de decisão. As relações entre o stresse e a doença obsessivo compulsiva foram também exploradas e analisámos os processos de tomada de decisão de risco num grupo de doentes com esta patologia. Os nossos resultados demonstraram que o stresse crónico provoca alterações reversíveis no PIT, prejudicando a forma como as pistas ambientais influenciam as acções instrumentais. Verificámos também, numa nova tarefa de tomada de decisão de risco em roedores, que o stresse crónico induz um padrão de comportamento aversivo ao risco. A utilização de técnicas de marcação com c-fos permitiu demonstrar que a aversão ao risco está relacionada com uma hiperactivação dos córtices orbitofrontal e insular. Verificámos também que o stresse crónico induz uma hipertrofia das dendrites apicais dos neurónios piramidais das camadas II e III do córtex orbitofrontal, um efeito que também foi observado em neurónios activados durante a tarefa de tomada de decisão descrita. Concomitantemente, demonstrámos que o stresse crónico induz um estado hipodopaminérgico no córtex orbitofrontal, caracterizado tanto pela diminuição dos níveis de dopamina como pelo aumento da expressão do mRNA dos receptores de dopamina D2. Por último, demonstrámos que as alterações induzidas pelo stresse podem ser revertidas pela administração sistémica do agonista selectivo dos receptores da dopamina D2/D3, quinpirole. No contexto dos nossos trabalhos clínicos, demonstrámos que os doentes com perturbação obsessivo compulsiva apresentam níveis mais elevados de stresse percebido e de cortisol, quando comparados com voluntários saudáveis, emparelhados para sexo, idade e nível educacional. Verificámos também que apresentam dificuldades nos processos de tomada de decisão de risco que estão relacionadas com uma diminuição da actividade do estriado dorsal no momento da decisão, uma activação paradoxal da amígdala antes da tomada de decisões de risco e um aumento da actividade em várias áreas cerebrais do circuito (orbito)fronto-estriatotalâmico nas decisões que implicam perdas. Em síntese, ao longo desta tese demonstrámos que o stresse crónico influencia profundamente os processos de tomada de decisão, prejudicando o PIT e induzindo comportamentos de aversão ao risco. Adicionalmente demonstrámos que o stresse está associado com sintomas da doença obsessivo-compulsiva, cujos pacientes apresentam défices nos mecanismos de tomada de decisão. No seu conjunto, estes dados permitem afirmar que os défices da tomada de decisão são fundamentais no fenótipo das doenças do espectro obsessivo-compulsivo e podem ser utilizados como ferramentas diagnósticas e/ou como marcadores do prognóstico. Por último, propomos que os mecanismos neuroquímicos e as estratégias terapêuticas identificados no estudo dos efeitos do stresse crónico podem ser extrapolados para as doenças do espectro obsessivo, desafiando o conhecimento actual acerca da doença e suportando novas abordagens para o desenvolvimento de tratamentos mais efectivos.