Synthesis of chromene derivatives with potential anticancer activity

Abstract

Colorectal carcinoma (CRC) is the second leading cause of cancer-related death in industrialized countries and the search for new therapeutic approaches is of prime importance. Chromene-based compounds are present in many natural products and their interest in organic chemistry is mainly due to the multiple biological properties. In this work, several chromene derivatives were synthesized using simple and environmentally benign approaches, and were tested in vitro against human cancer cell lines HCT116, HT29 and RKO. The first part of this work was focused on studying the reactivity of salicylaldehydes with active methylene compounds. A library of novel chromene derivatives was prepared, namely 12Hchromene[ 1,2-a]imidazopyridines and 2-imino-chromenes and also two new structures identified as 3-(2-hydroxyphenyl)-2-pyridyl acrylates and 1-pyridinyl-2-aryl alkenes. In the second part of this thesis, the pharmacological evaluation of the synthesized compounds was performed with the human colorectal carcinoma cell lines HCT116, HT29, RKO. All the new derivatives were submitted to an initial screening and for compounds that revealed an effective anticancer activity, the IC50 values were determined. One tetracyclic compound and one 2- imino-chromene were also tested on other cell lines (SW48, SW480 and LS180) and the IC50 values were determined. For these compounds, the toxicity on human fibroblasts was also evaluated, to assess their effect on normal cells. Studies on the structure-activity relationship were also performed.

O cancro colo-retal (CRC) é a segunda principal causa de morte relacionada com o cancro nos países industrializados. Neste contexto, a descoberta de novas abordagens terapêuticas para combater esse tipo de cancro é de primordial importância. Compostos com base na unidade de cromeno surgem em muitos produtos naturais e são muito interessantes em química orgânica, devido sobretudo às suas múltiplas propriedades biológicas. Neste trabalho, vários análogos de produtos naturais foram sintetizados usando métodos simples e ambientalmente benignos e foram testados in vitro contra linhas celulares humanas cancerosas HCT116, HT29 e RKO. Na primeira parte do trabalho foi estudada a reatividade de salicilaldeídos com compostos de metileno ativado. Foi preparada uma biblioteca de novos derivados de cromeno, entre os quais, 12Hcromeno[ 1,2-a]imidazopiridinas e 2-imino-cromenos, para além de duas novas estruturas identificadas como acrilatos de 3-(2-hidroxifenil)-2-piridil e os 1-piridinil-2-aril-alquenos. Na segunda parte desta tese, foi realizada a avaliação farmacológica dos compostos sintetizados em linhas celulares humanas do cancro colo-retal HCT116, HT29 e RKO. Todos os novos derivados foram submetidos a uma triagem inicial e para os compostos que revelaram atividade anticancerígena, determinaram-se os valores de IC50. Um dos compostos tetracíclicos e um 2-iminocromeno, anteriormente sintetizados, foram testados em linhas celulares HCT116, HT29, RKO, SW48, SW480 e LS180 e determinaram-se os valores IC50 para os que mostraram ser ativos. Para estes compostos também foi estudada a toxicidade em fibroblastos humanos para avaliar o seu efeito sobre as células normais. Os estudos sobre a relação estrutura-atividade, também foram realizados.