Pain, emotion and cognition in left and right sided peripheral neuropathies: hemispheric-specific involvement of dopamine

Abstract

Pain is a complex sensation with a physiological protective role. However, in some poorly understood and individual-specific conditions, pain can chronify becoming highly debilitating and comorbid with emotional and cognitive impairments. Studies in animal models of chronic pain indicate that pain duration, left/right location and age are critically associated with the manifestation of emotional and cognitive behavioral outcomes. Paradoxically, these studies also suggest some degree of dissociation between pain and its comorbidities. Dopamine (DA) is in this context an interesting research target as it is a neurotransmitter associated with emotion, cognition and pain and its hemispheric asymmetries and age-related variations have been thoroughly demonstrated. This experimental work aims to elucidate the relation between pain and its comorbidities and to study the involvement of DA in these lateralized phenomena. First, the impact of left- and right-sided peripheral neuropathies on behavior was studied in painful and non-painful conditions. The spared nerve injury (SNI) model was installed in the left (SNI-L) or right (SNI-R) side and, 1 month later, behavior was analyzed in a battery of behavioral paradigms. SNI-L rats presented an anxiety-like phenotype in the dark/light and spontaneous burrowing behavior paradigms. Also, SNI-R rats presented increased impulsivity in variable delay-to-signal test. In both cases, side-specific effects were in accordance with previous observations of the group. Moreover, these behaviors manifested independently of the presence of allodynia, a hallmark of neuropathic pain. Secondly, D1 and D2 DA receptors’ mRNA was quantified by qPCR in the medial prefrontal cortex, orbitofrontal cortex, dorsal striatum and nucleus accumbens in both hemispheres. Results revealed an increase in D1 and D2 expression in the nucleus accumbens contralateral to the SNI lesion. Furthermore, ablation of cortical and subcortical DA efferences resulted in heightened impulsivity in right-sided lesions suggesting a causal relation between the side of the lesion and the behavioral impairments. In conclusion, we demonstrated that the impact of a peripheral neuropathic lesion on emotional and cognitive behavior is to a certain extent independent of pain manifestations, suggesting that the nerve injury alone (i.e. in the absence of pain) can trigger central plastic events. Further studies should nevertheless be performed to clarify the relation between the peripheral nerve injury and the central events in the lateralized bias observed.

A dor é uma sensação complexa que possui uma função protetora. No entanto, em alguns indivíduos, por razões ainda não entendidas, esta pode tornar-se crónica sendo frequentemente acompanhada por problemas cognitivos e emocionais. Estudos em modelos animais de dor crónica indicam que a duração da dor, a localização à esquerda/direita e a idade estão intimamente associados com a manifestação de comportamentos emocionais e cognitivos. Paradoxalmente, estes estudos também sugerem um certo grau de dissociação entre a dor e as suas comorbilidades. A Dopamina (DA) é neste contexto um alvo de interesse, uma vez que é um neurotransmissor associado com emoção, cognição e dor. Além disso, assimetrias hemisféricas e variações relacionadas com a idade também já foram demonstradas. Este trabalho experimental tem como objetivo elucidar a relação entre a dor e as suas comorbilidades e estudar o envolvimento da DA neste fenómeno lateralizado. Inicialmente foi estudado o impacto de neuropatias periféricas esquerdas e direitas nos comportamentos emocionais e cognitivos em condições de dor e não dor. O modelo Spared Nerve Injury (SNI) foi realizado no lado esquerdo (SNI-L) ou direito (SNI-R) e 1 mês mais tarde, o comportamento foi analisado numa bateria de paradigmas comportamentais. Os ratos SNI-L demostraram um fenótipo ansioso nos testes dark/light e spontaneous burrowing. Além disso, os ratos SNI-R apresentaram um aumento de impulsividade. Nos dois casos, os efeitos do lado estão de acordo com as observações prévias do grupo. Mais ainda, estes efeitos manifestam-se independentemente da presença ou não de alodinia, uma característica da dor crónica. No segundo conjunto de experiências foi realizada a quantificação do mRNA dos receptores de DA D1 e D2 no córtex prefrontal medial, no córtex orbitofrontal, no estriado dorsal e no núcleo accumbens dos dois hemisférios. Os resultados revelaram uma expressão aumentada dos receptores no lado contralateral à lesão SNI no núcleo accumbens. Para além disso, a ablação dos eferentes corticais e subcorticais de DA resultou numa impulsividade acrescida nos animais com lesão direita sugerindo uma relação causal entre o lado da lesão e os défices comportamentais. Em conclusão, demonstramos que o impacto de uma lesão neuropática periférica é, até certa extensão, independente da manifestação da dor, sugerindo que a lesão do nervo por si só (i.e. na ausência de dor) pode despoletar eventos plásticos centrais. Estudos futuros deverão no entanto ser realizados para esclarecer a relação entre lesões periféricas do nervo, os eventos centrais e o viés de lateralidade observado.