Synthesis and biological evaluation of mono and bis-naphthalimide derivatives against SH-SY5Y, human brain cancer cells

Abstract

Naphthalimides (1H-benzo[de]isoquinoline-1,3-(2H)-diones) consists of a flat, generally π-deficient aromatic or heteroaromatic system and show strong hydrophobicity. These types of compounds with this moiety demonstrate inherent fluorescence and biological properties such as anticancer, antimicrobial, antitrypanosomal, analgesic, antioxidative and antiviral properties. The naphthalimide compounds are also known to be very good DNA intercalators, since the planar naphthalimido moiety binds by perpendicular insertion between the base pairs of the double helix of DNA. Previous work had already shown that mono and bis naphthalimido derivatives exhibit strong activity against different cancer cell lines. Here in this work will be demonstrate that the alkyl chain, i.e. the linker between the naphthalimido groups or the substituent attached at the end of the linker chain, do have an impact on the biological and DNA binding properties. Therefore the synthesis of a series of new mono-naphthalimide derivatives were prepared in moderate to good yields by reaction of aminonaphthalimides containing different alkyl chain length with carious aromatic aldehydes. The new bisnaphthalimides were prepared by an N-alkylation reaction of different linkers with the corresponding O-tosyl alkylnaphthalimides. The biological activity of the newly synthesized compounds includes their ability to bind DNA, their toxicity against SH-SY5Y human brain cancer cells in vitro, cell morphology and cellular uptake were tested. As expected the bis-naphthalimide derivatives gave better results when compared to the mono-naphthalimides in all tests. For the mono naphthalimides, longer the length of the alkyl chain, better are the results; also the nature of the aromatic aldehyde interfere with the results. For the bis-naphthalimides the type of linker has influence on biological activity and binding studies. It has been shown when the linker has more flexibility, the biological activity and binding studies gave better results.

As naftalimidas (1H-benzo[de]isoquinoline-1,3-(2H)-dionas) consistem num sistema planar aromático ou heteroaromático deficiente em electrões π e mostram forte hidrofobicidade. Estes tipos de compostos apresentam fluorescência e propriedades biológicas como anticancerígenos, antimicrobianos, antitrypanosomal, analgésica, antioxidante e antiviral. Os compostos de naftalimida também são conhecidos como intercalantes do ADN, pois o seu núcleo naftalimido planar liga-se através de inserção perpendicular entre os pares de bases da dupla hélice do ADN. Em trabalhos anteriores mostraram que os derivados mono e bis naftalimidas exibiram forte atividade contra diferentes linhas celulares cancerígenas. Neste trabalho foi possível demonstrar que a cadeia alquílica, por exemplo a cadeia ligando, tem ou não impacto nas propriedades quer biológicas quer na ligação do ADN. A síntese de novos derivados de naftalimida foram preparados com rendimentos de moderados a bons através da reação de aminonaftalimidas contendo diferentes tamanhos de cadeia alquílica com aldeídos aromáticos. As novas bis naftalimidas foram preparados por uma reação de N-alquilação com diferentes ligandos com os correspondentes O-tosil alquilnaftalimidas. A atividade biológica dos novos compostos sintetizados incluindo a capacidade de ligação ao ADN, sua toxicidade in vitro contra células humanas do cancro do cérebro, SH-SY5Y, a morfologia celular e a absorção celular foram testadas. Como esperado os derivados de bis-naftalimida apresentaram melhores resultados quando comparadas com as mono-naftalimidas em todos os testes efetuados. Para as mono-naftalimidas, os resultados mostraram que o aumento da cadeia alquílica, tal como a natureza do aldeído aromático influenciam os resultados na atividade biológica e nos estudos de ligação ao ADN. Para as bis-naftalimidas, o tipo de flexibilidade do ligando tem influência nos resultados de atividade biológica e nos estudos de ligação ao ADN.