Síntese e testes in vitro de novas pirimido[5,4-d] pirimidinas em células resistentes do cancro coloretal

Abstract

O cancro coloretal é a terceira causa de morte, associado a doenças oncológicas, em todo o mundo. O seu aparecimento, principalmente em países desenvolvidos, está relacionado com um estilo de vida sedentário e os maus hábitos alimentares. O diagnóstico de cancros resistentes aos fármacos utilizados tem, contribuído para a necessidade de desenvolvimento de novos compostos com atividade anticancerígena, que consigam vencer a resistência adquirida dos tumores. Neste trabalho, novos derivados de pirimido[5,4-d]pirimidinas foram sintetizados por reação da 8-hidrazinil-N-fenilpirimido[5,4-d]pirimidina-4-amina com diferentes aldeídos e anidridos cíclicos. As reações foram realizadas em DMSO, com ou sem catálise ácida, respetivamente. A reatividade entre a 8-hidrazinil-N-fenilpirimido[5,4-d]pirimidina-4-amina com diferentes ésteres e imidato foi igualmente estudada, verificando-se uma diferença com os estudos previamente efetuados. A atividade biológica dos compostos foi avaliada in vitro na linha celular HCT-116 (p53-wt). Neste trabalho foi efetuado um estudo do efeito dos diferentes substituintes na posição C4, do anel de pirimidina, mantendo-se o substituinte em C8 fixo (R=Ph). Os derivados que apresentaram uma percentagem de inibição de viabilidade celular superior a 50% foi determinado o seu IC50. Os derivados com grupos planares, com substituintes em posições específicas, revelaram ser os mais ativos.

Colorectal cancer is the third most common cause of cancer deaths worldwide. It is diagnosed, mainly in developed countries where sedentary lifestyles and poor eating habits are common. The diagnosis of drug resistant cancers, has contributed a need for the development of new anticancer compounds which could combat the acquired resistance of tumours. Herein, pyrimido[5,4-d]pyrimidine derivatives were synthetized by reacting 8-hydrazinyl-N-phenylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine with aldehydes and anhydrides. The reactivity between 8-hydrazinyl-N-phenylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4- amine with different esters and imidate was also investigated, in which differences in reactivity were observed. All the synthesized compounds were fully characterized by physical and spectroscopic techniques (1H and 13C NMR), infra-red, elemental analysis and melting points. The biological activity of these newly synthetized compounds along with other pyrimido[5,4-d]pyrimidine derivatives, was evaluated in the cellular line type, HCT 116 (p53-wt). The new derivatives, with substituents in specific positions, in the aryl group in the R1 position, revealed to be the most active. SAR studies showed that the activity was related with the substituent in position C4 and C8 of the pyrimido pyrimidine core ring. The IC50 values of derivatives that showed an inhibition percentage greater than 50% of the cellular viability had their IC50 determined. The derivatives with planar substituents in specific positions prove to be the most active.