The effects of antipsychotics in astrocytic plasticity and social behavior in an animal model of schizophrenia

Abstract

Schizophrenia is a debilitating psychiatric disorder that affects approximately 1% of the population and is characterized by psychotic events, as well as cognitive and negative symptoms, namely impairments in social interaction. The discovery of drugs that are able to reduce the psychotic symptoms of the disorder helped to shed some light on the mechanisms involved in the etiology of schizophrenia. However, the high complexity of the disease along with the adverse side effects associated with antipsychotic drugs seem to build a long road to the desired treatment of this severe disorder. Functional and structural studies have reported abnormalities in multiple brain areas, namely the hippocampus, one of the particular regions in which the proliferation of stem cells occurs in the adult brain. Importantly, impairments in adult neurogenesis have been described in the brains of schizophrenic patients. However, the possible role of newly formed glial cells and astrocytic plasticity in the etiology of this disorder and in the effects of antipsychotic drugs remains largely unknown. In the present study, a neurodevelopmental animal model of schizophrenia based in the prenatal exposure to alkylating agent methylazoxymethanol (MAM) was used to evaluate the impact of different classes of antipsychotic (AP) drugs in gliogenesis, astrocytic remodeling and social behavior in rats. Animals exposed to MAM in the prenatal period (GD17) were treated in adulthood with a first generation AP (haloperidol), two second generation AP´s (clozapine and risperidone) and a third generation AP (aripiprazole). The results revealed significant impairments in social behavior, gliogenesis and astrocytic morphology in animals prenatally exposed to MAM. While chronic treatment with aripiprazole was able to revert the impairments in social behavior and restore the levels of gliogenesis, the first and second generation AP´s haloperidol, clozapine and risperidone revealed a specific effect in restoring the detrimental effects of MAM exposure in astrocytic morphology and complexity. However, no significant differences in the expression of astrocytic-related genes were observed in the hippocampus. In conclusion, these results suggest that gliogenesis and astrocytic plasticity may play a key role in social behavior in the context of schizophrenia. Furthermore, the effects of different classes of AP drugs in these phenomena may pave a new way in the treatment of the negative symptoms of schizophrenia.

A esquizofrenia é uma doença psiquiátrica debilitante, que afeta aproximadamente 1% da população e que é caracterizada por fenómenos psicóticos, bem como por sintomas cognitivos e negativos, nomeadamente distúrbios em interação social. A descoberta de fármacos que reduzem os sintomas psicóticos da doença contribuiu para o avanço no conhecimento de mecanismos afetados no contexto da esquizofrenia. No entanto, a alta complexidade da doença aliada aos efeitos secundários adversos dos antipsicóticos afastam a possibilidade de um tratamento eficaz para esta grave doença. Estudos funcionais e estruturais mostram que várias áreas estão afetadas nesta doença, nomeadamente o hipocampo, uma das poucas estruturas onde a proliferação de células estaminais ocorre no cérebro adulto. Curiosamente, já foi mostrado que a neurogénese adulta encontra-se afetada nos cérebros de pacientes com esquizofrenia. No entanto, o papel de células gliais recentemente formadas e plasticidade de astrócitos na origem desta doença bem como os efeitos de antipsicóticos a este nível é ainda altamente desconhecido. Neste estudo, o modelo animal de esquizofrenia de injeção pré-natal do agente alquilante acetato de metilazoximetanol (MAM), foi usado para avaliar o impacto de antipsicóticos (AP) de diferentes classes em gliogénese, remodelação de astrócitos maduros e comportamento social em rato. Animais expostos a MAM durante o período pré-natal (GD17) foram tratados em idade adulta com um AP de primeira geração (haloperidol), dois de AP’s de segunda geração (clozapina e risperidona) e um AP de terceira geração (aripiprazole). Os resultados mostram distúrbios significativos ao nível do comportamento social, da gliogénese e da morfologia astrocítica em animais expostos a MAM durante o período pré-natal. Embora o tratamento crónico com aripiprazole tenha permitido reverter os distúrbios em comportamento social e recuperar os níveis gliogénese, os AP’s de primeira e segunda geração haloperidol, clozapina e risperidona mostraram um efeito específico relativamente à recuperação dos efeitos prejudiciais da exposição a MAM na morfologia e complexidade astrocítica. No entanto, não foram encontradas diferenças significativas relativamente à expressão de genes relacionados com astrócitos no hipocampo. Em conclusão, estes resultados indicam que a gliogénese e plasticidade astrocítica parecem estar a ter um papel fundamental ao nível de comportamento social no contexto da esquizofrenia. Além disso, os efeitos de fármacos AP de diferentes classes nestes fenómenos podem ajudar a construir um novo caminho para o tratamento dos sintomas negativos da esquizofrenia.