Elucidating the role of the coxsackie and adenovirus receptor (CAR) in regulating AKT signaling and glucose metabolism in cancer and inflammation

Abstract

Cellular metabolism is a dynamic process that works towards meeting the bioenergetic demands of any cell at any determined time. Metabolism maintains and provides all biological programs, executed by cells and tissues in the organism, varying from development, proliferation, differentiation and effector functions. To turn the metabolism towards anabolism when there is a requirement for cell growth, proliferation, survival or angiogenesis, nutrient signals as well as growth factors and hormones are necessary to indicate the need for a change in several pathways. One of the most relevant pathways involved in this signaling is the PI3K/Akt pathway. Glucose metabolism, crucial for the survival of every cell, is also regulated by Akt. In cancer cells the glucose metabolism is completely altered and even under optimal concentrations of oxygen, cancer cells will use glycolysis as a source of energy. The same can be said for the inflammatory response, where immune cells also rely on glycolysis for the production of energy. CAR, or CXADR, was originally discovered as a receptor for coxsackie and adenoviruses. Subsequently, CAR was found to play a role in various cellular processes, such as apoptosis, adhesion, migration, glucose metabolism, inflammation, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) however the particular molecular events remain unclear. Many studies have demonstrated that CAR is deregulated in cancer and inflammatory diseases. Loss of CAR in cancer is associated with induction of EMT and cancer progression into invasive and metastatic disease. Inflammatory cytokines, such as TGF-β1 and TNF-α, which are known EMT-promoting factors can downregulate CAR. Thus, the role of CAR in inflammation and consequently in immune cells was speculated, particularly in macrophages. One such leading preliminary study was the staining of atherosclerotic lesions - where macrophages are abundant in the atherosclerotic plaque - and it was found that CAR co-localized with markers for macrophages, creating an opportunity for further studies. In this work, we identified a CAR-mediated Akt inhibitory signalosome, as well as an irregular regulation of CAR in the presence of inflammatory cytokines.

O metabolismo celular é compreendido como um processo dinâmico que funciona de modo a satisfazer as necessidades energéticas de qualquer célula viável, em qualquer altura. O metabolismo mantém e suporta todos os programas biológicos, executados pelas células e tecidos no organismo, variando desde desenvolvimento, proliferação, differenciação e funções efectivas. Para mudar o metabolismo para o anabolismo quando há um requerimento para o crescimento celular, proliferação, sobrevivência ou angiogénese, sinalização de nutrientes assim como factores de crescimento e hormonas são necessários para indicar a necessidade de mudança em várias vias. Uma das vias mais relevantes involvidas nesta mudança é a via de sinalização PI3K/Akt. O metabolismo da glucose, crucial para a sobrevivência de todas as células, é também regulado pelo Akt. Nas células cancerígenas o metabolismo da glucose está completamente alterado e mesmo com concentrações ideiais de oxigénio, as células cancerígenas irão usar a glicólise como fonte de energia. Pode-se dizer o mesmo da resposta inflamatória, onde as células imunitárias também recorrem à glicólise para a produção de energia. O CAR, ou CXADR, foi incialmente descoberto como um receptor para coxsackie e adenovirus. Subsequentemente, O CAR foi descoberto a ter um papel em vários processos celulares, tais como apoptose, adesão, e migração, metabolismo glicolítico, inflamação, transição epithelial-para-mesenquimal (TEM), apesar dos acontecimentos moleculares ainda não serem claros. Muitos estudos têm demonstrado que o CAR é desregulado no cancro e em doenças inflamatórias. Perda do CAR no cancro é associada com indução da TEM e progressão do cancro para uma doença invasiva e metastática. Citocinas inflamatórias, tais como TGF-β1 e TNF-α, que são conhecidos fatores de promoção de TEM conseguem subregular o CAR. Assim, o papel do CAR na inflamação e consequentemente nas células imunitárias foi especulado, particularmente nos macrofagos. Um estudo preliminar foi a coloração de lesões de aterosclerose – onde os macrofagos estão em abundância na placa aterosclerótica – e foi encontrado que o CAR co-localiza com marcadores de macrofagos, criando uma oportunidade para estudos futuros. Neste trabalho, identificámos um signalossoma inibitório do Akt mediado pelo CAR, assim como uma regulação irregular do CAR na presença de citocinas inflamatórias.