Synthesis of catecholic amino acids and peptides or conjugates of catechols with amino acids and peptides

Abstract

Oxidative stress is an imbalance between the amount of oxidants and antioxidants in favour of the oxidants. Thus, when there is excessive production of reactive oxygen species (ROS) or antioxidant defence mechanisms are diminished, oxidative stress occurs. In order to maintain normal cellular functioning any excess of ROS must be continuously inactivated through the use of antioxidants.1,2 Phenolic amino acids, such as tyrosine, exhibit a wide range of biological activities and have shown to be effective antioxidants in different in vitro antioxidant activities studies. Phenolic acids coupled with amino acids are involved in suppressing the adverse effects of oxidative stress and have a wide range of biological activities, such as antioxidant,3 anticancer4 and antimicrobial.5 In this work a strategy based on the Ugi reaction was developed for the synthesis of new phenolic amino acids. Hydroxybenzaldehyde derivatives were reacted with 4-methoxybenzylamine, cyclohexyl isocyanide and benzoic acid, phenolic acids or catecholic acids to give Ugi adducts that were treated with trifluoroacetic acid, yielding N-acyl (hydroxyphenyl)glycine amides in good yields. The use of N-benzyloxycarbonylglycine as acid component allowed the preparation of a 3,4-dihydroxyphenylglycyl dipeptide derivative. Radical-scavenging activity studies of the polyphenolic amino acid derivatives showed a sharp increase in activity with the increase in number of hydroxyl or catechol groups present. Several studies suggest that a cocktail of antioxidants, endowed with different mechanisms of action, results more effectively than a single antioxidant because of the synergistic effect of the molecules. To promote possible synergistic mechanisms and to better understand the mechanistic aspects, the use of modified and/or dualistic molecules is a valuable approach.6 Dehydroamino acids constitute an important class of non-proteinogenic amino acids with various biological activities, including antioxidant. N-phenolic and N-catecholic derivatives of dehydrophenylalanine were synthesized using a method which comprises coupling phenolic or catecholic acids and/or phenolic or catecholic amines.

O stress oxidativo é um desequilíbrio entre a quantidade de oxidantes e antioxidantes em favor dos oxidantes. Assim, quando há uma produção excessiva de espécies reativas de oxigénio (ROS) ou os mecanismos de defesa antioxidante estão diminuídos, ocorre stress oxidativo. Para manter o funcionamento celular normal, qualquer excesso de ROS deve ser continuamente inativado através da utilização de antioxidantes.1,2 Aminoácidos fenólicos, como a tirosina, exibem uma ampla gama de atividades biológicas e mostraram-se antioxidantes eficazes em diferentes estudos de atividade antioxidante in vitro. Os ácidos fenólicos acoplados a aminoácidos estão envolvidos na supressão dos efeitos adversos do stresse oxidativo e possuem uma ampla gama de atividades biológicas, como antioxidante,3 anticancerígeno4 e antimicrobiano.5 Neste trabalho foi desenvolvida uma estratégia baseada na reação de Ugi para a síntese de novos aminoácidos fenólicos. Os derivados de hidroxibenzaldeido foram feitos reagir com 4-metoxibenzilamina, isocianeto de ciclohexilo e ácido benzóico, ácidos fenólicos ou ácidos catecólicos para dar origem a aductos Ugi que foram tratados com ácido trifluoroacético originando amidas N-acil hidroxifenilglicina com bons rendimentos. A utilização de N-benziloxicarbonilglicina como componente ácido permitiu a preparação de um derivado dipeptídico de 3,4-di-hidroxifenilglicil. Estudos de atividade de eliminação de radicais dos derivados de aminoácidos polifenólicos mostraram um aumento acentuado na atividade com o aumento do número de grupos hidroxilo ou catecol presentes. Vários estudos sugerem que, devido ao efeito sinérgico das moléculas, um cocktail de antioxidantes dotados de diferentes mecanismos de ação, resulta mais eficazmente do que um único antioxidante. Para promover possíveis mecanismos sinérgicos e compreender melhor os aspetos mecanísticos, o uso de moléculas modificadas e/ou dualísticas é uma abordagem valiosa.6 Desidroaminoácidos constituem uma classe importante de aminoácidos não proteinogénicos com várias atividades biológicas, incluindo antioxidante. Derivados N-fenólicos e N-catecólicos da desidrofenilalanina foram sintetizados usando um método que compreende o acoplamento de ácidos fenólicos ou catecólicos e/ou aminas fenólicas ou catecólicas.