Time-dependent characterization of sex-differences on the chronic constriction injury (CCI) model of neuropathic pain

Abstract

A dor neuropática crónica afeta 7-10% da população e é frequentemente acompanhada por distúrbios emocionais (ansiedade/depressão), que reduzem significativamente a qualidade de vida dos doentes. Recentemente, mostrámos que no modelo experimental de dor neuropática por constrição crónica do nervo ciático (CCI), ratos fêmea mostraram um desenvolvimento retardado, mas progressivo de alodinia mecânica e térmica que, ao contrário do que se observa nos machos, não melhorou ao longo do tempo. Além disso, as fêmeas não demonstraram comportamentos ansiosos - nem depressivos - 4 semanas após a indução. Neste trabalho, o objetivo foi então caracterizar os distúrbios nociceptivos e emocionais num período inicial (2 semanas) e mais tardio (8 semanas) após a indução do modelo de CCI, tanto em ratos machos como em fêmeas. Os ratos Wistar Han foram divididos em um de quatro grupos: fêmeas controlo (SHAMF), fêmeas neuropáticas (CCIF), machos controlo (SHAMM) e machos neuropáticos (CCIM). A presença de dor foi avaliada durante 2 ou 8 semanas, após os quais a ansiedade e o comportamento depressivo foram avaliados, seguido de gravações eletrofisiológicas single cell na medula rostral ventromedial (RVM). Tanto os machos neuropáticos como as fêmeas desenvolveram alodinia mecânica a partir da semana 1, no entanto, verificou-se que os machos recuperavam mais cedo na semana 3, enquanto as fêmeas só recuperavam a partir da semana 6. Importantemente, tanto os machos como as fêmeas mostraram alodinia térmica durante todo o período experimental (8 semanas). Em relação aos distúrbios emocionais, os machos mostraram um fenótipo mais ansioso e depressivo do que as fêmeas, independentemente do CCI. As gravações eletrofisiológicas sugerem que a RVM está apenas parcialmente envolvida na modulação descendente da dor neuropática induzida por este modelo. No seu conjunto, os nossos resultados mostram a existência de diferenças específicas entre machos e fêmeas no desenvolvimento de distúrbios nociceptivos e emocionais após a indução do modelo de CCI, corroboradas por dados eletrofisiológicos, destacando a necessidade de incluir indivíduos do sexo feminino no estudo dos mecanismos e tratamentos da dor neuropática crónica.

Chronic neuropathic pain affects 7-10% of the population and is often accompanied by emotional impairments (anxiety/depression), greatly reducing the quality of life of patients. Recently, we showed that in the Chronic Constriction Injury (CCI) model of experimental neuropathic pain, female rats showed a delayed but progressive development of mechanical and cold allodynia that, contrary to what is observed for males, did not improve over time. Also, female rats did not display anxious- nor depressive-like behaviour 4 weeks post- induction. In this work, we aim to further characterize the CCI induced nociceptive and emotional impairments at earlier (2 weeks) and later (8 weeks) time-points in both male and female rats. Wistar Han rats were assigned to one of four groups: sham-operated females (SHAMF ), neuropathic females (CCIF ), sham-operated males (SHAMM) and neuropathic males (CCIM). Animals were allowed to develop neuropathic pain for 2 or 8 weeks, after which anxiety and depressive-like behaviour were assessed and followed by single-cell electrophysiological recordings of the rostral ventromedial medulla (RVM) cells. Both neuropathic males and females developed mechanical allodynia from week 1 onwards, however, males were shown to recover earlier at week 3, while females only recovered from week 6 onwards. Importantly, both males and females displayed cold allodynia throughout the entire experimental period (8 weeks). Regarding emotional impairments, males showed a more anxious and depressive phenotype than females, independently of CCI. Electrophysiological recordings suggest the RVM is only partially involved in descending modulation of CCI-induced neuropathic pain. Altogether, our results show the existence of sex-specific differences in the development of CCI-induced nociceptive and emotional impairments, corroborated by electrophysiological data, highlighting the need to include female subjects in the study of neuropathic pain mechanisms and treatments.