Innate regulation of granulomatous inflammation in sarcoidosis

Abstract

Sarcoidosis is a systemic inflammatory disease of unknow etiology characterized by the presence of non-caseating granulomas, with lung involvement in almost all cases. Although the histological landscape of human sarcoid granulomas has been extensively studied, the genetic, molecular and inflammatory signatures underlying macrophage transformation into epithelioid cells that aggregate, initiate and sustain granulomatous inflammation remain elusive. Consequently, available treatment options are scarce and currently, there are no therapeutic approaches targeting pathogenic mechanisms in sarcoidosis. Guided by its pivotal immunoregulatory role at the crossroads of inflammation, or hypothesis is that the long pentraxin-3 (PTX3) acts as a central regulatory node in sarcoidosis by controlling leukocyte recruitment and granuloma formation, and consequently, impacting disease course and outcome. By resorting to a murine model of granulomatous inflammation, we identified PTX3 as an integral component of sarcoid granulomas and a candidate factor controlling inflammation in sarcoidosis. Moreover, we revealed an association between loss-of-function genetic variants in the PTX3 gene and the risk of developing sarcoidosis. Accordingly, PTX3 deficiency was accompanied by an increased leukocyte trafficking to the pulmonary microenvironment of these patients. In toto, our results are expected to provide crucial insights into the field of pulmonary medicine, opening new horizons and laying the foundations for personalized medical interventions in sarcoidosis.

A sarcoidose é uma doença inflamatória de etiologia desconhecida caracterizada pela acumulação anormal de granulomas não-caseosos em múltiplos orgãos, nomeadamente nos pulmões. Apesar do panorama histológico dos granulomas sarcoides estar bem caracterizado, os mecanismos genéticos, moleculares e inflamatórios na base da transformação dos macrófagos em células epitelióides que agregam, iniciam e sustentam a inflamação granulomatosa na sarcoidose permanecem desconhecidos. Consequentemente, as opções de tratamento disponíveis são escassas e, atualmente, não existem abordagens terapêuticas direcionadas aos mecanismos patogénicos da sarcoidose. Tendo em consideração o papel da molécula pentraxin 3 (PTX3) na inflamação, a nossa hipótese é que esta proteína de fase aguda atua como uma importante molécula imunoreguladora na sarcoidose, controlando o recrutamento de leucócitos e a formação do granuloma. Através de um modelo animal de inflamação granulomatosa, identificámos a PTX3 como um componente integral dos granulomas sarcoides e um fator crucial para o controlo da inflamação na sarcoidose. Adicionalmente, estudos genéticos em doentes revelaram uma associação entre variantes genéticas na PTX3 e o risco de desenvolvimento de sarcoidose. Além disso, observámos um fenótipo biológico associado à deficiência de PTX3 caracterizado por um aumento do recrutamento leucocitário para o microambiente pulmonar nestes doentes. Globalmente, os nossos resultados poderão contribuir significativamente para o domínio da medicina pulmonar, estabelecendo os alicerces para intervenções médicas inovadoras e personalizadas em doentes com sarcoidose.